[發明專利]作為酪氨酸激酶抑制劑的光學異構體

在審

• 申請號: 201410084492.7
• 申請日: 2014-03-07
• 公開（公告）號: CN104892527A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發明（設計）人: 王愛臣
• 申請（專利權）人: 山東亨利醫藥科技有限責任公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;C07B57/00;A61K31/505;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.式（Ⅰ）所示的化合物的光學異構體及其藥學上可接受的鹽，選自式（Ⅱ）、（Ⅲ）光學異構體及其藥學上可接受的鹽：

其名稱為：N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基)-5-(甲基亞磺?；?嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺

[N-(3-(2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)-5-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acryla?mide]；

其名稱為：(R)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基)-5-(甲基亞磺?；?嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺

[(R)-N-(3-(2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)-5-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)ac?rylamide]；

其名稱為：(S)-N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基)-5-(甲基亞磺?；?嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺

[(S)-N-(3-(2-(4-(2-methoxyethoxy)phenylamino)-5-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)phenyl)ac?rylamide]。

2.如權利要求1所述的式（Ⅱ）、（Ⅲ）光學異構體的制備方法，其特征在于手性拆分或手性誘導N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基)-5-(甲基亞磺酰基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺（式（Ⅰ）化合物）得到單一構型的式（Ⅱ）或（Ⅲ）光學異構體。

3.權利要求1所述的式（Ⅱ）、（Ⅲ）光學異構體的制備方法，其特征在于利用色譜柱手性拆分N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基)-5-(甲基亞磺?；?嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺（式（Ⅰ）化合物）得到單一構型的式（Ⅱ）或（Ⅲ）光學異構體，條件包括：采用HPLC法，使用制備液相（HPLC）和手性柱對式（Ⅰ）化合物分離，收集其相應組分，旋轉蒸發除去溶劑，得到光學異構體的純品式（Ⅱ）或（Ⅲ）光學異構體。

4.權利要求1所述的式（Ⅱ）、（Ⅲ）光學異構體的制備方法，其特征在于加入手性試劑后氧化N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺，手性誘導N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基)-5-(甲基亞磺?；?嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺（式（Ⅰ）化合物）產生單一構型的式（Ⅱ）或（Ⅲ）光學異構體。其反應路線如下：

方法包括：

（1）將鈦酸四異丙脂和手性試劑溶于甲醇和水混合溶液中，攪拌下加入水和N-(3-(2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺基)-5-(甲硫基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺；

（2）攪拌后，加入氧化劑，室溫反應過夜；

（3）加水，用二氯甲烷萃取，干燥，柱層析得產物。

5.權利要求4所述的手性試劑選自D-（-）-酒石酸二乙酯，L-（+）-酒石酸二乙酯。

6.權利要求4所述的氧化劑選自叔丁基過氧化氫（TBHP），氧化氫異丙苯（CHP）。

7.權利要求1所述的式（Ⅱ）、（Ⅲ）光學異構體及其藥學上可接受的鹽，選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、碳酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或精氨酸。

8.藥物組合物，含有權利要求1所述的式（Ⅱ）和/或（Ⅲ）光學異構體及其藥學上可接受的鹽，還包含選自抗腫瘤劑、免疫抑制劑和/或抗炎藥的第二治療劑。

9.有權利要求1所述的式（Ⅱ）和/或（Ⅲ）光學異構體及其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥用載體的藥物制劑，為藥學上可接受的任一劑型。

10.如權利要求1所述的式（Ⅱ）和/或（Ⅲ）光學異構體及其藥學上可接受的鹽在制備用于預防和/或治療B細胞相關的血癌、炎性和/或自身免疫性疾病。