[發明專利]4,6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的制備方法

無效

• 申請號: 201410083346.2
• 申請日: 2014-03-10
• 公開（公告）號: CN103910684A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: 邵香民
• 申請（專利權）人: 常熟市南湖實業化工有限公司
• 主分類號: C07D239/60
• 分類號: C07D239/60
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種周效磺胺中間體的制備方法，具體涉及一種4，6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的制備方法。?

背景技術

周效磺胺，化學名為4-(對氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，一般用于炎癥的治療，如上呼吸道感染扁桃體炎、菌痢腸炎、皮膚感染等，還可與其他藥物配合，用于治療肺結核、淋巴結核。周效磺胺經歷了幾代人的研究開發，其生產工藝逐步穩定，具體為以下制備步驟：?

步驟(1)：?

步驟(2)：?

步驟(3)：?

步驟(4)：?

步驟(5)：?

其中，4，6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉是步驟(2)中制備的中間體，其產率直接影響周效磺胺的產率和成本。授權公告號為CN102304095B的中國發明專利公開了一種4，6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，通過在容器中先后加入甲醇鈉、甲酰胺、甲氧基丙二酸甲乙酯，在60～70℃下反應1～1.5小時制得。然而甲醇鈉、甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯之間的反應劇烈，并釋放大量熱量，容易導致反應釜內溫度急劇升高，導致危險的產生，不利于生產車間的安全管理。?

發明內容

本發明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種能夠減少反應激烈程度的4，6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的制備方法。?

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種4，6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，包括以下步驟：?

(a)將甲醇鈉投入干燥的容器中，攪拌并加熱至65～68℃，向其中加入甲酰胺，隨后滴加甲氧基丙二酸甲乙酯，在65～70℃反應2～6小時得混合物；?

(b)將所述的混合物置于25～80℃條件下蒸餾除去甲醇，隨后冷卻至10～15℃，離心收集固體即可。?

優化地，所述的甲氧基丙二酸甲乙酯與甲酰胺的摩爾比為1∶3～4。?

優化地，步驟(a)中，所述甲氧基丙二酸甲乙酯的滴加時間1～1.5小時。?

優化地，步驟(b)中，所述混合物蒸餾除去甲醇后向其中再加水，在80～85℃下蒸餾除去殘留的甲醇和水。?

優化地，步驟(b)中，所述固體收集后置于循環烘箱中干燥10～30小時。?

進一步地，步驟(b)中，所述固體置于循環烘箱中干燥后置于135～145℃、真空度高于-0.08Mpa的條件下干燥4～5小時。?

由于上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點：本發明4，6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，通過在干燥的容器中投加甲醇鈉和甲酰胺，隨后滴加甲氧基丙二酸甲乙酯，一方面能夠防止容器中殘留的水分破壞反應的進行，另一方面采用滴加的方式有利于控制甲氧基丙二酸甲乙酯的加入速度，從而更準確地控制反應的溫度，抑制副反應，提高所需產物的得率。?

具體實施方式

本發明4，6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，包括以下步驟：(a)將甲醇鈉投入干燥的容器中，攪拌并加熱至65～68℃，向其中加入甲酰胺，隨后滴加甲氧基丙二酸甲乙酯，在65～70℃反應2～6小時得混合物；(b)將所述的混合物置于25～80℃條件下蒸餾除去甲醇，隨后冷卻至10～15℃，離心收集固體即可。通過在干燥的容器中投加甲醇鈉和甲酰胺，隨后滴加甲氧基丙二酸甲乙酯，一方面能夠防止容器中殘留的水分破壞反應的進行，另一方面采用滴加的方式有利于控制甲氧基丙二酸甲乙酯的加入速度，從而更準確地控制反應的溫度，抑制副反應，提高所需產物的得率。?

為了確保較貴的甲氧基丙二酸甲乙酯能夠完全參與反應，甲酰胺應該過量，其與甲氧基丙二酸甲乙酯的摩爾比優選為1∶3～4。而且甲氧基丙二酸甲乙酯的滴加速度不能太快，也不能太慢，滴加時間優選為1～1.5小時。由于混合物中殘留的甲醇難以去除干凈，步驟(b)中蒸餾除去甲醇后向其中再加水，在80～85℃下蒸餾除去殘留的甲醇和水。4，6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉制備好后要用于下一步反應的進行，必須確保其處于干燥狀態，因此最好將其置于循環烘箱中干燥10～30小時；然后置于135～145℃、真空度高于-0.08Mpa的條件下進一步干燥4～5小時。?

下面結合具體的實施例對本發明做出進一步詳細的說明：?

實施例1?

本例提供一種4，6-二羥基-5-甲氧基嘧啶鈉的制備方法，具體投料配比如表1所示：?

表1反應原料及其投料配比?