[發明專利](S)-2-芐氧基-3-戊酮的制備方法

有效

• 申請號: 201410083122.1
• 申請日: 2014-03-07
• 公開（公告）號: CN103819321A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 張宇;陸麗;師翀;師建強
• 申請（專利權）人: 天津凱美威生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C49/255
• 分類號: C07C49/255;C07C45/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 陸藝

1.(S)-2-芐氧基-3-戊酮的制備方法，其特征是包括如下步驟：

(1)以L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯為原料，在催化劑的作用下，與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽合成(S)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺，所述(S)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺簡稱為化合物A；

(2)對化合物A進行芐基保護，得到(S)-2-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺，所述(S)-2-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺簡稱化合物B；

(3)通過乙基格式試劑對化合物B進行乙基加成反應，得到(S)-2-芐氧基-3-戊酮。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是所述步驟(1)為：將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽溶于有機溶劑，在-80℃～35℃，加入催化劑，室溫下攪拌10min-60min，調節溫度到-80℃～35℃，加入L-乳酸甲酯的有機溶劑溶液或L-乳酸乙酯的有機溶劑溶液，攪拌，TLC跟蹤至L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯反應完畢，加入稀鹽酸或飽和氯化銨淬滅反應，調pH到6-7，有機溶劑萃取，干燥濃縮，得到粗產物(S)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺，所述(S)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺簡稱為化合物A；所述N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯與催化劑的摩爾比為(1～15)∶1∶(1～15)。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是所述步驟(2)為：控制-80～30℃向反應釜中依次加入粗的化合物A，苯甲基溴或苯甲基氯、有機溶劑，并加入三乙基芐基氯化銨作催化劑，攪拌，TLC監測直到化合物A反應完全，控制溫度0-35℃，滴加氫氧化鈉水溶液，使pH達到6-7，反應10-30h，有機溶劑萃取，濃縮，得到(S)-2-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺，所述(S)-2-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺簡稱化合物B；所述粗的化合物A、苯甲基溴或苯甲基氯、三乙基芐基氯化銨的摩爾比為1.0∶(0.5～5.0)∶(0.005～1)。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征是所述步驟(3)為：往反應釜中加入化合物B和有機溶劑，調節溫度至-80～0℃，加入乙基格式試劑，所述乙基格式試劑為乙基溴化鎂或乙基氯化鎂，控溫為-10～10℃，TLC監測化合物B反應完全，滴加氯化銨水溶液直到溶液澄消，控制溫度0-30℃，有機溶劑萃取，合并有機相，濃縮，得到粗的(S)-2-芐氧基-3-戊酮；所述化合物B與乙基氯化鎂或乙基溴化鎂的摩爾比1.0∶(0.5～3.0)。

5.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征是所述催化劑為ZnCl₂、AlCl₃、FeCl₃、A1Me₃、CeCl₃、SnCl₄、MnCl₂、三氯乙腈或三苯基膦。

6.權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽、L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯與催化劑的摩爾比為5∶1∶(1～5)。

7.權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述粗的化合物A、苯甲基溴或苯甲基氯、三乙基芐基氯化銨的摩爾比為1.0∶(1.8～2.0)∶(0.05～0.1)。

8.權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述化合物B與乙基氯化鎂或乙基溴化鎂的摩爾比為1.0∶(1.2～2.0)。

9.根據權利要求2、3或4所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑為乙醚、甲叔醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、甲基四氫呋喃或甲苯。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑為二氯甲烷。