[發明專利]一種能提高大黃素活性氧產生能力的化學修飾方法

無效

• 申請號: 201410082633.1
• 申請日: 2014-03-08
• 公開（公告）號: CN103819350A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 王文峰;李圓芳;姜美紅;邵敬偉;鄭艷艷;趙文娜
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C07C225/24
• 分類號: C07C225/24;C07C221/00;A61P35/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

1.一種通過提高大黃素的活性氧產生能力而提高其抗癌活性的化學修飾方法，包括以下步驟：

（1）大黃素與硫酸二甲酯在K₂CO₃存在下反應，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌，然后與N-溴代丁二酰亞胺發生自由基取代反應，生成1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌，備用；

（2）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌與氫溴酸在不同溫度下反應，分別生成1-羥基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和1,8-二羥基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌，備用；

（3）溴代正壬烷與甲胺水溶液進行親核取代反應，生成甲基壬基仲胺，再與溴代辛烷、溴代壬烷或溴代癸烷繼續進行親核取代反應，生成甲基辛基壬胺、甲基雙壬基叔胺或甲基壬基癸胺；溴代正壬烷與二甲胺水溶液反應也得到一個叔胺，為二甲基壬基叔胺；

（4）取1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、1-羥基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌和1,8-二羥基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌與前述合成得到的四種叔胺反應，得到十二種大黃素長碳鏈季銨鹽，其通式結構如式(I)所示。

2.如權利要求1所述的方法，具體步驟如下：

（1）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：取大黃素溶解于丙酮中，加入無水碳酸鉀，在回流的狀態下慢慢滴加(CH₃O)₂SO₂，大黃素：無水碳酸鉀：(CH₃O)₂SO₂的物質的量比為1：10：10；回流24h，冷卻至室溫，濃縮，加入150ml水攪拌30min，抽濾，用丙酮洗滌，得到黃色粉末粗產品，硅膠柱層析用二氯甲烷洗脫分離得到1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；取1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌：N-溴代丁二酰亞胺：過氧化苯甲酰質量比為1.2：2.2：0.2，和CCl₄加入三口燒瓶中，加熱回流24h，冷卻至室溫，過濾，固體物分別用CCl₄，H₂O和丙酮洗滌后，再用硅膠柱層析二氯甲烷洗脫分離得到1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

（2）1-羥基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：三口燒瓶中加入1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、冰乙酸和氯仿，在氮氣保護下按每0.85mmol滴加6mL?40%氫溴酸水溶液，滴加完畢后繼續室溫攪拌反應36h；結束反應后用氯仿萃取反應液，旋蒸除去氯仿后，殘留物經柱層析用二氯甲烷洗脫分離得到橙色固體1-羥基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

（3）1,8-二羥基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：三口瓶中加入1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌、冰乙酸，在氮氣保護下加熱至110℃，緩慢滴加按每0.72mmol滴加5mL?40%氫溴酸水溶液；滴加完畢后，繼續反應6h，析出大量橙色固體；結束反應，將反應物倒入冰水中，攪拌后抽濾，固體烘干，用硅膠柱層析三氯甲烷洗脫分離得到橙色固體1,8-二羥基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

（4）含壬基叔胺6a-6c的合成：40%(m/m)甲胺水溶液、溴代正壬烷和乙醇按50：15：15的體積比混合，與室溫下攪拌反應5h，然后用蒸餾水洗滌反應混合液3次，除去未反應和過量的甲胺；水洗液用氯仿萃取，將洗滌后剩余的有機相與氯仿萃取液合并，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去氯仿后得淡黃色粘稠液體，即粗產品N甲基壬胺；經硅膠柱層析，洗脫劑二氯甲烷/乙醇=20:1，v/v分離得到無色粘稠液體N甲基壬胺；取N-甲基壬胺與溴代烷在NaOH存在下于乙醇中回流攪拌5h；所述溴代烷為溴代辛烷、溴代壬烷和溴代癸烷，N-甲基壬胺：溴代烷：NaOH的物質的量的比為1:1:1;用蒸餾水洗滌除去產物3次，水洗液用氯仿萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸后得淡黃色液體，硅膠柱層析洗脫劑二氯甲烷分離得無色液體含壬基叔胺6a-6c；所述的含壬基叔胺6a-6c如式II所示；?II；

（5）N，N-二甲基壬胺的合成：33%(m/m)二甲胺水溶液與溴代正壬烷以物質的量1:1的比例在乙醇中回流反應5h后；蒸餾水洗滌反應液3次以除去未反應和過量的二甲胺，水洗液用氯仿萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，旋蒸后得淡黃色液體，硅膠柱層析洗脫劑二氯甲烷分離得無色液體N，N-二甲基壬胺；

（6）長碳鏈大黃素季銨鹽的合成：取單溴與含壬基叔胺6a-6c或N，N-二甲基壬胺以1：1的物質的量比在氯仿中回流反應24h；反應液旋蒸后經硅膠柱層析以二氯甲烷/乙醇從50:1到15:1梯度洗脫得到相應的亮黃色、橙黃色和紫紅色固體；所述的單溴為1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；1-羥基-3,8-二甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌或1,8-二羥基-3-甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌。