[發明專利]ɑ-硫辛酸的多晶型物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201410081278.6
• 申請日: 2014-03-06
• 公開（公告）號: CN103880815A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 葉海;晁陽;包玉勝
• 申請（專利權）人: 南京海融醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04;A61K31/385;A61P3/10;A23L1/30
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技術領域

本發明涉及ɑ-硫辛酸的多晶型物、該多晶型物的制備方法及應用。?

背景技術

多晶型現象指的是固體物質以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不同物理化學性質的固體狀態的現象。藥物分子通常有不同的固體形態，包括鹽類、多晶、共晶、無定形、水合物和溶劑合物。同一藥物的不同晶型，在晶體結構、穩定性、溶解、溶出性能、可生產性和生物利用度等方面都會存在顯著差異，對藥物的療效以及可開發性產生重要的影響。鑒于藥物晶型的重要性，FDA和SFDA在藥物申報中都對此提出了明確規定，要求對藥物多晶型現象進行研究并提供相應的數據。所以，任何新藥的研發，都要進行全面系統的多晶型篩選，找到盡可能多的晶型，然后使用各種固態方法對這些晶型進行深入研究，找到最適合開發的晶型。?

ɑ-硫辛酸化學名為（±）-5-[3’-(1’,2’-二硫雜環戊烷)]戊酸，結構式如下所示：?

ɑ-硫辛酸屬于維生素B族化合物，具有消除加速老化以及致病的自由基、螯合金屬離子、再生其他抗氧化劑等作用。ɑ-硫辛酸兼具脂溶性和水溶性，因此可以在全身通行無阻，到達全身任何一個細胞部位，提供人體全面效能，是一種萬能抗氧化劑。臨床上，ɑ-硫辛酸主要用于治療糖尿病及其并發癥、缺血再灌注、退行性神經病變、輻射損傷等病癥。ɑ-硫辛酸療效確切，安全可靠，所以在醫藥、保健和美容等領域也有廣泛應用。ɑ-硫辛酸的熔點為58-61℃，熱穩定性差，在有氧條件下易聚合。?

針對硫辛酸的晶型已經有了一些研究，例如專利CN?1311784A公開了一種結晶硫辛酸，其中在2θ衍射圖譜中，在2θ=23°處具有15°～30°區間內強度最大的反射線。?

發明內容

本發明提供了新的ɑ-硫辛酸多晶型物、制備方法及其應用。?

本發明提供了一種新的ɑ-硫辛酸的晶型，命名為晶體Ⅰ，在使用CuKα₁為輻射源的粉末X-射線衍射圖譜（Powder?X-ray?diffraction，以下簡稱PXRD）中，在2θ?值為7.96、11.92、13.88、17.82、18.20、23.32、23.98、24.46、25.60、31.66、32.16、40.52、43.86、49.06處有衍射峰，其中2θ?值誤差范圍為±0.2?；其DSC熱分析（Differential?Scanning?calorimeter，以下簡稱DSC）圖譜顯示在64.50±5.0℃有吸熱峰。?

本發明還提供了一種ɑ-硫辛酸的晶型，命名為晶體Ⅱ，在PXRD圖譜中，在2θ?值為11.88、13.86、17.26、17.80、18.16、20.78、23.32、23.92、25.60、27.96、28.96、36.06處有衍射峰，其中2θ?值誤差范圍為±0.2?；其DSC?圖譜在62.74±5.0℃有吸熱峰。?

制備ɑ-硫辛酸晶體Ⅰ的方法為：將硫辛酸溶于正己烷和乙酸乙酯的混合溶劑中，靜置析晶，過濾，干燥，得到晶體Ⅰ。?

其中所述的正己烷和乙酸乙酯的混合溶液，其用量可為將硫辛酸剛剛溶解即可，乙酸乙酯和硫辛酸的體積質量比（V/W）優選2～3ml/g，正己烷和硫辛酸的V/W優選8～10ml/g。?

ɑ-硫辛酸的晶體Ⅱ的制備方法為：將硫辛酸溶于石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑中，靜置析晶，過濾，干燥，獲得晶體Ⅱ。?

其中所述的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，其用量可為將硫辛酸剛剛溶解即可，乙酸乙酯和硫辛酸的V/W優選1.5～2ml/g，石油醚和硫辛酸的V/W優選6～7ml/g。?

兩種晶體的制備方法中，將硫辛酸溶于混合溶劑時，溶解溫度優選45～50℃。硫辛酸溶解后的析晶過程可以進行冷卻處理，冷卻溫度優選降至20～25℃。?

本發明的硫辛酸晶型I和Ⅱ可以與一種或多種賦形劑共同制成組合物。所述賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、分散劑、助流劑、潤滑劑等。其中，可以采用乳糖、淀粉、微晶纖維素作為稀釋劑；可以使用羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿等作為粘合劑；可以使用淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、交聯聚維酮、微晶纖維素作為崩解劑；可以使用滑石粉、微份硅膠、硬脂酸甘油酯、硬脂酸鈣或鎂等作為助流劑或潤滑劑。?

根據本發明晶型的組合物，其中，所述組合物可以是用于藥物、食品添加劑或保健品的的組合物。作為優選，所述組合物可以為片劑、膠囊劑、顆粒劑。?