[發明專利]氮雜環丁酮衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410081252.1
• 申請日: 2014-03-06
• 公開（公告）號: CN103864658A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 王玉斌;薛曉劍;陸鵬;范宸;秦慧
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08;C07D409/12;A61K31/397;A61P9/10;A61P3/06
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術領域

本發明涉及在治療和預防動脈粥樣硬化、肝硬化、高血壓中用作降低血漿總膽固醇藥物的氮雜環丁酮衍生物及其制備方法與應用。

背景技術

心腦血管疾病是當今危害人類生命健康的第一大殺手，由血脂代謝紊亂所引起的高血脂癥是引發動脈粥樣硬化、肝硬化、高血壓等心腦血管疾病的重要原因之一。目前臨床上所使用的降膽固醇藥物主要有他汀類藥物、貝特類藥物、煙酸衍生物及膽酸螯合劑，但這些藥物的副作用也很明顯，特別是他汀類藥物中的西立伐他汀由于橫紋肌溶解的副作用造成多例臨床死亡病例。(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥苯基)-2-氮雜環丁酮（依澤替米貝，Ezetimibe，Zetia^TM）是Merck/Schering-Plough公司研制的新型膽固醇吸收抑制劑，于2002年11月在德國上市，同期在美國上市。該藥選擇性地抑制了膽固醇在腸道內的吸收，從而達到降低血清中膽固醇的目的，發揮降血脂的作用。依澤替米貝是目前唯一上市的膽固醇吸收抑制劑，但其不能有效地逆轉動脈粥樣硬化、有潛在的安全性風險等問題，因此尋求降膽固醇活性更強的膽固醇吸收抑制劑具有重要研究意義和應用前景。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一類新型的膽固醇吸收抑制劑——氮雜環丁酮衍生物，其降血漿膽固醇活性更強，市場前景更廣闊。

本發明還要解決的技術問題是提供上述氮雜環丁酮衍生物的制備方法。

本發明最后要解決的技術問題是提供上述氮雜環丁酮衍生物的應用。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案如下：

一種氮雜環丁酮衍生物，它是由通式（I）表示的化合物及其可藥用鹽：

其中，

Ar代表R₃-取代的芳基；

R₁-、R₂-和R₃-代表1～5個取代基，它們獨立選自包括：-OR₄，-O(CO)R₄，-O(CO)OR₄，-O(CH₂)_1-5OR₄，-O(CH₂)_1-2O-，-O(CO)NR₄R₅，-NR₄R₅，-NR₄(CO)R₅，-NR₄(CO)OR₅，-NR₄(CO)NR₅R₆，-NR₄SO₂-低級烷基，-NR₄SO₂-芳基，-CONR₄R₅，-COR₄，-SO₂NR₄R₅，S(O)_0-2-烷基，S(O)_0-2-芳基，-O(CH₂)_1-10-COOR₄，-O(CH₂)_1-10CONR₄R₅，氫，鄰-鹵代，間-鹵代，對-鹵代，鄰-低級烷基，間-低級烷基，對-低級烷基，芳基，-NO₂，-OCF₃，-CF₃，-(低級亞烷基)-COOR₄或-CH＝CH-COOR₄；

R₄、R₅和R₆獨立選自：氫，低級烷基，芳基，芳基取代的低級烷基；

所述的低級烷基為C1-C6直鏈烷基或C1-C6帶支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基或正己基。優選C1-C3直鏈烷基或C1-C3帶支鏈的烷基。更優選是甲基、乙基或正丙基。

所述的低級亞烷基為C1-C6亞烷基，如亞甲基、1,2-亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基或1,6-亞己基等。

上述氮雜環丁酮衍生物中進一步優選的化合物為以下任一化合物及其可藥用鹽：