[發(fā)明專利]一種蛋白質(zhì)和/或多肽類物質(zhì)的制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410081190.4
• 申請(qǐng)日: 2014-03-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104888226A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-09-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬小軍;呂巖;于煒婷;呂國(guó)軍;趙姍;張建斌;王冰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
• 主分類號(hào): A61K47/36
• 分類號(hào): A61K47/36;A61K47/48
• 代理公司: 沈陽(yáng)科苑專利商標(biāo)代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制劑，具體說(shuō)是一種含有海藻酸鹽及其衍生物的蛋白質(zhì)和多肽類物質(zhì)的制劑。

背景技術(shù)

近年來(lái)，伴隨著分子生物學(xué)、生物化學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，蛋白質(zhì)和多肽類藥物的研究與應(yīng)用取得了劃時(shí)代的進(jìn)展。所述蛋白質(zhì)和多肽類藥物是指由氨基酸基本單元組成的復(fù)雜的具有一定生物學(xué)功能的大分子物質(zhì)。多肽和蛋白質(zhì)之間并沒(méi)有嚴(yán)格的區(qū)分，一般來(lái)講，多肽是指低于五十個(gè)氨基酸組成的化合物，高于五十個(gè)氨基酸以上的化合物通常稱為蛋白質(zhì)。之所以蛋白質(zhì)和多肽類藥物得到重視，是由于相比于傳統(tǒng)藥物而言，它具有藥效高、副作用低、無(wú)蓄積毒性、能直接參與機(jī)體調(diào)控和治療目的明確等優(yōu)勢(shì)。但是這類藥物普遍存在著體內(nèi)穩(wěn)定性差、極易變性失活、易于從血液循環(huán)中清除等缺陷。如何將此類藥物制成穩(wěn)定、安全、有效的制劑，已成為一個(gè)極富挑戰(zhàn)性和具有實(shí)用價(jià)值的研究熱點(diǎn)。

早期的蛋白多肽類藥物制劑多以注射途徑給藥，這需要在醫(yī)院等特定環(huán)境下使用，病人要承受一定痛苦，且這種給藥途徑的副作用也很大。改變蛋白多肽類藥物的給藥途徑，提高其穩(wěn)定性，是這類藥物發(fā)展的核心問(wèn)題。

在所有給藥途徑中，口服給藥一直是最受歡迎的給藥方式。但在正常情況下，口服蛋白質(zhì)和多肽類藥物的生物利用度是很低的，其原因有很多，包括胃酸的破壞、胃腸道中的蛋白水解酶的降解，以及藥物分子量過(guò)大、脂溶性差、與消化道生物膜的親和力差，難以通過(guò)消化道的生物膜屏障等。蛋白質(zhì)和多肽類藥物能否口服給藥成功，關(guān)鍵在于解決這些問(wèn)題。

其中蛋白質(zhì)和多肽被破壞的直接主要原因又是胃腸道中蛋白水解酶的降解，例如胰島素在胃酸pH的環(huán)境下仍可保持活性，但生物酶對(duì)其的降解效率非常高。蛋白質(zhì)和多肽的吸收緩慢因素也間接導(dǎo)致其在胃腸道中滯留時(shí)間延長(zhǎng)，提高了蛋白水解酶的效率。

為了提高蛋白與多肽類藥物制劑通過(guò)非注射給藥途徑的生物利用度，其制劑需具備防止蛋白水解酶破壞蛋白質(zhì)和多肽類物質(zhì)的功能。近幾年來(lái)這一方面的研究和發(fā)明層出不窮。

目前已上市、開(kāi)發(fā)中或研究中的蛋白質(zhì)和多肽類藥物制劑，按照其提高活性成分穩(wěn)定性的方法分類，主要通過(guò)以下五種途徑中的一種或多種實(shí)現(xiàn)：

（1）加入能夠影響蛋白酶活性的物質(zhì)，抑制蛋白酶對(duì)有效成分的降解破壞，例如蛋白酶抑制劑，PH調(diào)節(jié)劑，凝集素等；

（2）通過(guò)一定手段將有效成分包裹起來(lái)，隔絕其與不利因素的接觸；

（3）加入促滲劑或其他手段促進(jìn)有效成分穿過(guò)生物膜進(jìn)入血液，縮短有效成分容易遭到破壞的時(shí)間；

（4）改進(jìn)蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或加入穩(wěn)定劑提高有效成分本身對(duì)不利因素的耐受性；

（5）未列舉的少數(shù)其他途徑；

目前已上市、開(kāi)發(fā)中或研究中的蛋白質(zhì)和多肽類藥物制劑，其中主要發(fā)揮保護(hù)作用的物質(zhì)主要分為以下幾類：

（1）蛋白酶抑制劑。高效，但成本高，更嚴(yán)重的是毒副作用較難評(píng)估，容易造成消化系統(tǒng)紊亂，近年來(lái)已經(jīng)較少研究；

（2）蛋白酶抑制劑改性材料。將抑制劑化學(xué)修飾到常用的藥用高分子輔料上應(yīng)用。通過(guò)固定化降低了毒性和抑制劑用量，但合成工藝復(fù)雜，合成過(guò)程中容易導(dǎo)致抑制劑失活，合成過(guò)程中可能引入新的不安全物質(zhì)等缺陷仍需進(jìn)一步研究改善；

（3）能夠通過(guò)特定工藝形成膠束、微囊、凝膠、脂質(zhì)體、納米粒等實(shí)體將蛋白質(zhì)和多肽類藥物富集其中的物質(zhì)。這一類物質(zhì)最多，其中包括一些天然可降解大分子，如海藻酸鈣、殼聚糖、卵清白蛋白、纖維素等，還包括一些人工合成的無(wú)毒材料，如聚賴氨酸、PLGA等。主要目的都是降低活性藥物與蛋白水解酶接觸的機(jī)會(huì)。

（4）促滲劑。通常是一類兩親性小分子，提高蛋白質(zhì)和多肽跨過(guò)小腸屏障的效率，縮短蛋白水解酶作用時(shí)間，這一類物質(zhì)包括膽酸鹽、吐溫80等等。

參考文獻(xiàn)（Guggi,D.and?A.Bernkop-Schnurch,In?vitro?evaluation?of?polymeric?excipients?protecting?calcitonin?against?degradation?by?intestinal?serine?proteases.International?Journal?of?Pharmaceutics,2003.252(1-2):p.187-196）中方法主要通過(guò)將商品化胰蛋白酶抑制劑化學(xué)接枝到藥用輔料殼聚糖骨架上，制備得到的新輔料同時(shí)具備生物粘附與抗酶解的雙重功能；