[發(fā)明專利]一種新型氮雜吲哚?2?酮類FGFR1抑制劑及其抗腫瘤活性

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410080869.1
• 申請(qǐng)日: 2014-02-28
• 公開（公告）號(hào): CN103864784B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉志國(guó);趙云潔;陳高幟;馮建鵬;王怡;俞鵬天;梁廣
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué);溫州廣成生物科技有限公司;溫州安德森生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及具有抗腫瘤作用的氮雜吲哚-2-酮類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。另外，本發(fā)明還涉及該種化合物的FGFR1非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)制以及抗腫瘤用途等。

背景技術(shù)

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(Fibroblast Growth Factor receptor，F(xiàn)GFR)屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、新生血管生成、遷移及侵襲等過程。目前已知的FGFR主要包括4種類型，即FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4，其中FGFR1與腫瘤的關(guān)系最為密切。作為重要的抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)，F(xiàn)GFR1的小分子抑制劑的研發(fā)受到越來越多的重視，目前尚未有FGFR1抑制劑進(jìn)入臨床使用，因此開發(fā)具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型FGFR1小分子抑制劑具有十分重要的意義。此外，F(xiàn)GFR1小分子抑制劑可以抑制腫瘤組織新生血管的生成及腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和轉(zhuǎn)移，且不殺傷正常細(xì)胞，安全性高，具有很好的發(fā)展前景。

目前的FGFR1小分子抑制劑大部分為ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，這些傳統(tǒng)的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑藥物有著共同的缺點(diǎn)：1)特異性靶向性差，毒副作用大，易產(chǎn)生多藥耐藥；2)對(duì)FGFR1的抑制效果會(huì)受到環(huán)境ATP濃度的影響，在高ATP濃度的組織或細(xì)胞狀態(tài)中易失去藥理作用。鑒于非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑在以FGFR1為靶點(diǎn)的新藥設(shè)計(jì)和研發(fā)中的重要性，尋找新的非ATP競(jìng)爭(zhēng)性小分子抑制劑成為是目前的FGFR1靶向藥物的研究熱點(diǎn)。非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑是指小分子作用于非ATP結(jié)合域或形成非活性的ATP結(jié)合口袋。

目前還沒有氮雜吲哚-2-酮類FGFR1非ATP競(jìng)爭(zhēng)性小分子化合物的研究報(bào)道，本發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng)期和艱苦的研究實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)、合成最終得了一系列氮雜吲哚-2-酮類化合物，并經(jīng)藥理活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)它們具有良好的FGFR1體內(nèi)外抑制活性及靶向選擇性，尤其是其屬于非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，能用于治療各種FGFR1高表達(dá)的腫瘤。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供新的FGFR1抑制劑抗腫瘤化合物類型及其藥物。具體而言，本發(fā)明提供了式(A116)所示的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽：

化合物(A116)為：

(Z)-3-[4-(4-甲基-哌嗪)芐叉苯胺]-1H-吡咯[2，3-b]并吡啶-2(3H)-酮

(Z)-3-[4-(4-Methylpiperazin-1-y1)benzylidene]-1H-pyrrolo[2，3-b]pyridin-2(3H)-one

本發(fā)明的目的之一是提供一種新型的氮雜吲哚-2-酮類FGFR1抑制劑。

本發(fā)明的目的之二是提供一種新型的FGFR1抑制劑的制備方法及抗腫瘤活性。

在本發(fā)明中，我們首先利用化學(xué)方法合成了新型的氮雜吲哚-2-酮類化合物A116。利用體外激酶層次上的活性篩選實(shí)驗(yàn)證實(shí)了化合物A116具有強(qiáng)烈的FGFR1抑制活性，同時(shí)，對(duì)其它激酶抑制活性較弱，具備良好的激酶選擇性(詳情見實(shí)施例1)。細(xì)胞層面上實(shí)驗(yàn)也證實(shí)這兩個(gè)化合物可以有效抑制FGFR1及其下游信號(hào)p-Akt和p-Erk的磷酸化水平(詳情見實(shí)施例2)。我們利用激酶ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制實(shí)驗(yàn)考察了化合物A116對(duì)FGFR1的抑制結(jié)合模式，本發(fā)明的所涉及的化合物與FGFR1的抑制結(jié)合方式為非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制(詳情見實(shí)施例3)。

附圖說明：

這里所列舉的化合物只是為了更好地說明本發(fā)明的化合物類別和結(jié)構(gòu)形式，并非限制本發(fā)明。

圖1說明合成的化合物A116的化合物結(jié)構(gòu)；

圖2說明激酶選擇性抑制測(cè)試；

圖3說明化合物細(xì)胞水平上化合物的抗腫瘤活性驗(yàn)證；

圖4說明化合物可有效抑制H460腫瘤細(xì)胞中EGFR及其下游蛋白的磷酸化；

圖5化合物A116對(duì)FGFR1的非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制結(jié)合模式。

實(shí)施例1化合物體外抑制FGFR1的活性和選擇性