[發(fā)明專利]一種精胺類似物及其藥用鹽的制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410080845.6
• 申請日: 2014-03-06
• 公開（公告）號: CN104892449B
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王梅
• 申請（專利權(quán)）人: 天津紅日藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C237/10
• 分類號: C07C237/10;C07C231/12;C07D211/58;A61K31/4468;A61K31/16;A61P29/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京志霖恒遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11435
• 代理人: 李冬梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種精胺類似物及其藥用鹽的制備方法和用途及其在預(yù)防和治療全身性炎癥反應(yīng)和自身免疫紊亂相關(guān)疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

研究證實，細(xì)菌等病原體入侵機(jī)體后會產(chǎn)生大量內(nèi)毒素(LPS)和細(xì)菌基因組DNA(CpG DNA)。LPS和CpG DNA通過活化炎癥反應(yīng)細(xì)胞，誘導(dǎo)TNF-α、IL-1β和IL-6等炎癥介質(zhì)大量釋放，引發(fā)全身炎癥反應(yīng)。同時，近年研究顯示LPS和CpGDNA對機(jī)體的持續(xù)刺激與自身免疫紊亂相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。LPS和CpGDNA通過與相應(yīng)受體結(jié)合，可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)和慢性演變，反復(fù)誘導(dǎo)生成炎癥介質(zhì)、免疫球蛋白和類風(fēng)濕因子等，誘發(fā)或加重自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀。

目前治療全身性炎癥反應(yīng)和自身免疫紊亂相關(guān)疾病，仍然缺乏有效治療藥物，因此，開發(fā)有效拮抗LPS的藥物，對全身性炎癥反應(yīng)和自身免疫紊亂相關(guān)疾病的治療或緩解具有重要作用。

一些天然精胺類似物具有一定的預(yù)防和治療全身性炎癥反應(yīng)和自身免疫紊亂效果。但由于該類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成步驟多，產(chǎn)率低，難于大量生產(chǎn)。因此，對于精胺類似物的研究篩選具有重大意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對上述不足，提供一種精胺類似物或其鹽的制備方法，本發(fā)明還提供一種精胺類似物或其藥用鹽以及含有它們的組合物在制備預(yù)防和治療全身性炎性反應(yīng)的應(yīng)用，使用這些精胺類似物和包含這些化合物的藥物組合物，為全身性炎性和自身免疫紊亂相關(guān)疾病的治療提供了一些新的可選擇的藥物基礎(chǔ)。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

提供一種精胺類似物或其藥用鹽，所述精胺類似物具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)：

其中，R₁～R₅為H或CH₃以及其他活性基團(tuán)，其中所述精胺類似物的藥用鹽為無氧酸或含氧酸的無機(jī)酸或羧酸或羥基酸或磺酸或酸性氨基酸的有機(jī)酸。

優(yōu)選的精胺類似物為：

本發(fā)明的精胺類似物的藥用鹽為無氧酸或含氧酸的無機(jī)酸或羧酸或羥基酸或磺酸或酸性氨基酸的有機(jī)酸。

所述無氧酸為鹽酸和氫溴酸中的任意一種。

所述含氧酸為硫酸、磷酸和硝酸中的任意一種。

所述無機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸中的任意一種。

所述羧酸為醋酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸、苯甲酸、苯丙酸、肉桂酸、硬脂酸、三氟醋酸、馬來酸、富馬酸、煙酸和棕櫚酸中的任意一種。

所述羥基酸為蘋果酸、檸檬酸、乳酸、羥基丁酸、乳糖酸、酒石酸、扁桃酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸和抗壞血酸中的任意一種。

所述磺酸為甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和樟腦磺酸中的任意一種。

所述酸性氨基酸為谷氨酸和天冬氨酸中的任意一種。

所述有機(jī)酸為醋酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、谷氨酸和天冬氨酸中的任意一種。

所述的精胺類似物的鹽中的酸廣泛選自多種無機(jī)酸和/或有機(jī)酸，主要是從醫(yī)藥上允許使用的各類酸中分別選取2～3個具有代表性的酸對制備精胺鹽的共性問題進(jìn)行說明，包括從無機(jī)酸中的無氧酸中選取鹽酸和氫溴酸，含氧酸中選取硫酸和磷酸，有機(jī)酸中的羧酸中選取醋酸、馬來酸和琥珀酸，羥基酸中選取蘋果酸、乳酸和酒石酸，磺酸中選取甲磺酸和對甲苯磺酸，酸性氨基酸中選取谷氨酸和天冬氨酸。雖然申請人的實驗只提出了這四種無機(jī)酸和十種有機(jī)酸，但是其他無機(jī)酸和/或有機(jī)酸(包括本發(fā)明已例舉的和未例舉的酸)均是可以相同方式制備精胺類似物鹽。

優(yōu)選的本發(fā)明的精胺類似物的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽。

最優(yōu)選的為鹽酸鹽、氫溴酸鹽。

本發(fā)明還提供含有精胺類似物及其鹽的藥物組合物，以及藥物組合物在制備預(yù)防和治療全身性炎癥反應(yīng)和自身免疫紊亂藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的藥物組合物可以制備成任何藥用劑型，如可經(jīng)胃腸道給藥的劑型，如以散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑等劑型給藥；或非經(jīng)胃腸道給藥的劑型，如注射給藥，腔道給藥，粘膜給藥等方式給藥。對成人而言，用藥量以每公斤體重每天0.1～15mg為宜，用藥方式可以為一天一次或多次。

本發(fā)明所述的精胺類似物及其鹽的藥物組合物，包含精胺類似物及其鹽作為活性成分和藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。