[發明專利]1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪用于治療疼痛或與睡眠和認知有關的抑郁殘留癥狀

在審

• 申請號: 201410077965.0
• 申請日: 2008-03-14
• 公開（公告）號: CN103948597A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: N.穆爾;T.B.斯坦斯博爾
• 申請（專利權）人: H.隆德貝克有限公司
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495;A61P25/24;A61P25/04;A61P25/06;A61P25/20;A61P25/28
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 王倫偉;權陸軍

本申請是申請號為200880008903.7，申請日為2008年3月14日，發明名稱為“1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作為具有結合的5-羥色胺重吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物用于治療疼痛或與睡眠和認知有關的抑郁殘留癥狀”的中國專利申請的分案申請。?

技術領域

本發明涉及1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作為具有結合的5-羥色胺重吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物用于治療疼痛或與睡眠和認知有關的抑郁殘留癥狀的用途及其方法。?

背景技術

化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪公開在國際專利申請WO03/029232中。據說該化合物是5-羥色胺運載體的抑制劑，對5-羥色胺受體2C(5-HT_2C)具有親和性，因而可用于治療情感障礙，比如抑郁和焦慮。?

然而，如在實施例中所示，所述化合物具有較寬的藥理學特征，其使得該化合物也用于治療其它疾病。該藥理學特征以及所述化合物用于治療其它疾病的用途也被公開在國際專利申請WO2007/144005中。?

疼痛的感覺比直接將來自身體受損部位的信號傳送至腦中的特異性受體更復雜，其中感決的疼痛與損傷成比例。相反，對外周組織的損害和神經的損傷可能引起參與影響繼發疼痛感受性的痛覺的中樞神經結構變化。這種神經塑性(neuroplasticity)可以引起響應長期有害刺激的中樞致敏，其可以本身表現為例如慢性疼痛，即甚至在有害刺激停止之后，疼痛的感覺仍然存在，或者表現為痛覺過敏，即對通常引起疼痛的刺激的反應增強。關于這點的更難解和鮮明的（dramatic）實例是“幻肢綜合征”，即在截肢之前存在于肢體中的持續性疼痛。對于中樞?神經塑性和疼痛的最新綜述參見Melzack等人的Ann.N.Y.Acad.Sci,933,157-174,2001。?

慢性疼痛，比如神經性疼痛與其它類型的疼痛，例如軀體痛或內臟痛的表現本身不同。該疼痛通常描述為射痛、灼痛、針刺感、麻木或刺痛。神經性疼痛的常見原因包括酒精中毒、截肢、背部、腿部和髖部疾病、化療、糖尿病、HIV、多發性硬化癥、脊柱外科手術和帶狀皰疹病毒感染。?

慢性疼痛的中樞組元(central?component)可以解釋為什么慢性疼痛比如例如神經性疼痛通常對傳統鎮痛藥比如非類固醇抗炎藥(NSAIDS)和阿片類鎮痛藥的反應差。由阿米替林（amitryline）代表的三環抗抑郁藥(TCA)成為了用于治療神經性疼痛標準物，據認為其作用是通過對5-羥色胺運載體和去甲腎上腺素運載體的復合抑制作用介導的[ClinTher.,26,951-979,2004]。新近，臨床上已經使用對5-羥色胺和去甲腎上腺素重吸收兩者具有抑制作用的所謂的雙重作用抗抑郁劑來治療神經性疼痛[Human?Psychopharm.,19,S21-S25,2004]。雙重作用抗抑郁劑的實例為文拉法辛和度洛西汀，這類抗抑郁劑通常稱為SNRI。?

關于對神經性疼痛使用5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)的數據很少，但是通常提出其具有的作用有限[Bas.Clin.Pharmacol,96,399-409,2005]。實際上，假設SSRI自身只具有弱的抗傷害性疼痛作用，但是對5-羥色胺運載體的抑制增強了去甲腎上腺素重吸收抑制的抗傷害性疼痛作用。這一主張得到了對22只動物和五個人類研究的評價的支持，所述研究表明與去甲腎上腺素重吸收抑制劑相比，SNRI具有更強的抗傷害性疼痛作用，其再次優于SSRI[Pain?Med.4,310-316,2000]。?

然而，使用三環抗抑郁藥伴有已知的抗膽堿能藥副作用，比如例如困倦、焦慮、坐立不安和認知困難及記憶困難。因此，本領域存在發現治療疼痛的可選擇方法的需要。?

接受抗抑郁劑比如例如SSRI的抑郁患者通常在某一方面僅僅部分地對治療有反應，癥狀特別是關于睡眠和認知的癥狀仍然存在[J.Psychopharmacol.,20(3),29-34,2006]。這些殘留癥狀(residual?symptoms)增加了復發的風險，并且使患者整體失調。?

發明內容

在一個實施方案中，本發明涉及治療疼痛或抑郁的殘留癥狀的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基(sulfanyl))-苯基哌嗪和其可藥用酸加成鹽(化合物I)。?