[發明專利]一種栓塞用PLGA/白芨復合微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201410077732.0
• 申請日: 2014-03-05
• 公開（公告）號: CN103877625A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 任杰;丁翠翠;李建波;李茂全;袁偉忠
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: A61L31/12
• 分類號: A61L31/12;A61L31/14;A61L31/16;A61K47/36;A61K47/34
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

技術領域

本發明屬于高分子材料和生物醫學工程領域，具體涉及一種栓塞用PLGA/白芨復合微球及其制備方法。

背景技術

轉移性腫瘤是癌癥病人中致死率高的常見疾病，完全切除被認為是當前僅有的有效治療方法，但是僅有25%的病人可以施行手術治療。因此，為了使不可切除腫瘤可以適用手術或是提供非手術治療的有效手段，介入治療被廣泛用于惡性腫瘤治療。經導管動脈栓塞術近年來在治療晚期腫瘤方面得到廣泛應用。經導管動脈栓塞術是將導管插入動脈，再將施行手術所需栓塞材料輸送到靶器官或靶組織。栓塞材料堵塞住靶器官或靶組織的血供和養供，同時可以通過栓塞物負載藥物或核素起到進一步治療的作用。經導管動脈栓塞術的發展使微球作為主要的栓塞制劑得到廣泛應用。

生物可降解可吸收的高分子多聚物微球，作為栓塞材料的同時，在其降解吸收的過程中能將抗癌有效成分緩慢釋放于腫瘤局部維持有效藥物濃度，不僅能夠降低抗癌藥物的全身毒性反應，同時還能選擇性的提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療非手術療法的治療效果，因此，生物可降解材料在經導管動脈栓塞術中得到廣泛關注。為適應不同部位不同性質病變的需要，新型栓塞材料的研發和應用一直處于探索中。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）可以生物合成，通過調節比例可以調整其降解速度，是一種降解速度可控的可降解生物材料。20?世紀70年代人工合成的PLGA首次應用于藥物的長效控釋系統,?獲得美國FAD?批準。PLGA水解后的兩種產物乳酸和羥基乙酸，是人體代謝途徑的副產物，對人體安全無毒，因此PLGA生物安全性高，其反復給藥以后會隨著人體代謝，不會在體內出現蓄積現象，是一種很好的藥物輸送載體。

白芨多糖是從白芨藥材中經一定工藝提取得到的多糖，由葡萄糖和甘露糖（1:4）以β糖苷鍵聚合而成一種甘葡聚糖，在體內可以生物降解，經肝臟代謝水解為CO₂和H₂O。白芨本身所含的黏液質是一種廣譜抗腫瘤成分，其游離的醛基及α-羥基酮可與類肝素蛋白多糖競爭性結合血管生長因子或干擾類肝素蛋白多糖的中介作用，從而阻斷了血管生長因子與其受體的結合，發揮抑制內皮細胞生長的作用，抑制腫瘤側枝血管形成。另外白芨還具有抗炎、促凝血、抗病毒、抗腫瘤，抗氧化等生物學活性，作為天然高分子材料，其具有功能緩釋性、局部滯留性、無刺激性、無毒副作用、資源豐富、廉價易得等特性。

本發明制備的PLGA/白芨復合微球，結合了PLGA和白芨的優點，不僅可以通過調整PLGA比例來調節微球的降解速度，而且白芨多糖的加入有助于抑制側枝血管形成，有效切斷腫瘤的養供血供。隨著微球中PLGA的降解，其中的白芨顆粒可以到達更細小血管，進一步栓塞腫瘤血管，達到對腫瘤的進一步治療作用，其效果是單一的PLGA微球或白芨微球所不能達到的。

發明內容??????????????

本發明的目的是提供一種栓塞用PLGA/白芨復合微球及其制備方法。

本發明所提供的栓塞用PLGA/白芨復合微球，所述的復合微球由PLGA和白芨多糖組成，微球表面光滑，粒徑規整，PLGA與白芨多糖的重量比例為95:5~80:20，粒徑為50~1000μm。

本發明還提供了一種栓塞用PLGA/白芨復合微球的制備方法，具體步驟如下：

(1)將PLGA溶于有機溶劑中，PLGA有機溶液與白芨多糖水溶液超聲混合8-12min，使白芨多糖水溶液均勻分散于PLGA有機溶液中，得到乳液；

(2)向步驟(1)得到的乳液中加入乙二胺水溶液，繼續超聲8-12min，使乙二胺與白芨多糖水溶液混合，以交聯白芨多糖，得到油包水混合乳液；

(3)將步驟(2)所得油包水混合乳液滴加入攪拌條件下的0.8%PVA水溶液中，乳化分散形成微小液滴，10-14h之后，有機溶劑揮發，白芨多糖交聯，PLGA和白芨析出，形成固化微球，將所得產物抽濾水洗，冷凍干燥得到產品。

本發明中，所用白芨多糖的純度大于90%，白芨多糖水溶液的濃度為10%。

本發明中，使用的乙二胺濃度為5%~10%。

本發明中，溶解PLGA的有機溶劑為二氯甲烷或三氯甲烷。

本發明中，PLGA有機溶液與白芨多糖水溶液體積比例為4:1~10:1。

本發明中，PVA水溶液的體積為油包水混合乳液體積的3~10倍。

與現有技術相比較，本發明的創新如下：