[發明專利]一種鹽酸伊曲康唑的合成方法

有效

• 申請號: 201410074644.5
• 申請日: 2014-02-28
• 公開（公告）號: CN103788077A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發明（設計）人: 刁文瑞;江正祥;陳洪;宋振峰
• 申請（專利權）人: 上海現代哈森（商丘）藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務所(普通合伙) 41113
• 代理人: 聶孟民

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，特別是一種鹽酸伊曲康唑的合成方法。

背景技術

鹽酸伊曲康唑是為了改善伊曲康唑溶出度，而開發的一種廣譜、高效、治愈率高的三唑類抗真菌類新藥。實驗證明，鹽酸伊曲康唑和對照藥伊曲康唑一樣，體外都具有廣譜和高效的抗真菌作用，而廣泛用于治療多種真菌感染性疾病。鹽酸伊曲康唑的合成工藝比較復雜，共有十三步，其反應的最后一步為成鹽反應，由伊曲康唑即4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(1RS)-1-甲基丙基]-1,2,4-三唑-3-酮與鹽酸結合成2分子的鹽酸鹽。其結構式如下：

專利CN1285590C有提到將伊曲康唑溶于有機溶劑，通入氯化氫氣體進行成鹽反應，再冷卻過濾得到鹽酸伊曲康唑的方法。

而制備氯化氫氣體的主要方法有：①亞硫酸氫鈉和氯化鉀固體加熱得到250℃反應，攪拌要均勻，產氣量遠低于理論量；②.硫酸滴加到鹽酸中或鹽酸往硫酸中滴加，要求不間斷均勻攪動、鹽酸濃度大于31%、硫酸濃度大于98%、并有防倒吸裝置；③.濃硫酸滴加到氯化鈉/氯化銨固體上，緩慢加熱，再用濃硫酸洗氣瓶洗氣，缺點是反應慢，產氣量低于理論量。④.加熱濃鹽酸也可制得氯化氫氣體，但很多水蒸汽與氯化氫氣體同時冒出，使得氣體質量比較差。鹽酸伊曲康唑有易吸濕的性質，又要求氯化鈉氣體含水量控制在一定范圍內，這在生產中比較難以控制。

該成鹽方法存在下述不足：

1、氯化氫氣體的制法復雜，多用到濃硫酸，存在較大安全隱患，通氯化氫氣體對通氣管道和設備腐蝕性太大，環境污染嚴重，且氣體含水量和通氣量難控制。

2、由于伊曲康唑在溶劑中不能全部溶解，通氣反應過程中反應液變稠，嚴重影響攪拌效果。

3、得到的鹽酸伊曲康唑呈粉末狀固體，做成制劑后影響產品溶出度和穩定性。得率低，產品穩定性不好，質量差，而且成本高，污染環境，因此，其改進和創新勢在必行。

發明內容

針對上述情況，為克服現有技術之缺陷，本發明之目的就是提供一種鹽酸伊曲康唑的合成方法，可有效解決得率低，產品穩定性不好，質量差，成本高，污染環境的問題。

本發明解決的技術方案是，該合成方法是，將伊曲康唑加入有機溶劑中，拌勻，機溶劑與伊曲康唑的質量比為1-5︰1，滴加質量濃度為36%～38%的鹽酸，伊曲康唑與鹽酸的質量比為2～8︰1，攪拌3-6小時，降溫至10-30℃，過濾，得結晶體，結晶體用有機溶劑洗滌2-3次，干燥，得鹽酸伊曲康唑；

所述的有機溶劑是甲醇、無水乙醇或二者的混合物；

所述的有機溶劑與伊曲康唑的質量比為2～4︰1；伊曲康唑與鹽酸的質量比為4～6︰1。

由上述可知，本發明不再通氯化氫氣體，除掉了制備氯化氫氣體的安全隱患；減輕了對設備的腐蝕；改善了產品質量，產品得率可達到98.5%～100%，無需精制；減少了單位能耗；降低了生產成本；提高了制劑的溶出度和穩定性；有利于環境保護、工人身體健康和大規模工業化生產。

具體實施方式

以下結合實施例，對本發明的具體實施方式作詳細說明。

實施例1

本發明在具體實施時，是由以下方法實現的：向反應瓶中加入120g無水乙醇，50g伊曲康唑，攪拌均勻，再滴加質量濃度為37%的鹽酸12g，攪拌反應3小時，降溫至20℃，過濾，得結晶體，結晶體用無水乙醇洗滌2-3次，干燥，得鹽酸伊曲康唑結晶，收率98.1%，質量含量98.8%。

實施例2

本發明在具體實施時，也可是由以下方法實現的：向反應瓶中加入200g無水乙醇，50g伊曲康唑，攪拌均勻，再滴加質量濃度為38%的鹽酸10g，攪拌反應5小時，降溫至10℃，過濾，得結晶體，結晶體用無水乙醇洗滌2-3次，干燥，得鹽酸伊曲康唑結晶，收率96.8%，質量含量99.2%。

實施例3

本發明在具體實施時，是由以下方法實現的：向反應瓶中加入140g甲醇，50g伊曲康唑，攪拌均勻，再滴加質量濃度為36%的鹽酸9g，攪拌反應6小時，降溫至30℃，過濾，得結晶體，結晶體用甲醇洗滌2-3次，干燥，得鹽酸伊曲康唑結晶，收率90.8%，質量含量98.5%。

實施例4