[發(fā)明專利]N-4-三氟甲基苯基水楊酰胺衍生物的制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410073672.5
• 申請日: 2014-02-28
• 公開（公告）號: CN104873522B
• 公開（公告）日: 2019-06-04
• 發(fā)明（設計）人: 丁克;陸小云;張?zhí)煊?/a>;湯健;魯明輝;李宇鵬;張章;梁鎮(zhèn)興;錢政江
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院
• 主分類號: A61K31/609
• 分類號: A61K31/609;C07C237/44;C07C235/64;C07C235/84;C07C231/02;A61P31/06
• 代理公司: 廣州華進聯(lián)合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 萬志香;胡杰

本發(fā)明公開了一種通式（Ⅰ）為N?4?三氟甲基苯基水楊酰胺衍生物的制備方法和應用。N?4?三氟甲基苯基水楊酰胺衍生物或藥學上可接受的鹽的制備方法具有反應原料易得，操作簡便等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產。所述N?4?三氟甲基苯基水楊酰胺衍生物對結核菌標準株H37Rv和臨床耐藥結核菌的生長具有較強的抑制作用，可用于制備抗結核病的藥物中，最低抑菌濃度可以達到5μg/mL。

技術領域

本發(fā)明涉及藥物化學領域，特別是涉及N-4-三氟甲基苯基水楊酰胺衍生物的制備方法和應用。

背景技術

結核病（Tuberculosis,TB）是由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb）感染引起的，是全球流行最廣的疾病之一。在人類結核病中，最常見的是肺結核。由于耐藥結核菌的出現(xiàn)和AIDS病的并行感染，再加上近四十年來沒有新的抗結核藥物的開發(fā)，導致結核病難以治療。

目前全球約有20億人被感染結核病，每年新出現(xiàn)結核病患者約800-1000萬，每年因結核病死亡人數(shù)約有200-300萬。我國是全球22個結核病流行嚴重的國家之一，同時也是全球27個耐多藥結核病流行嚴重的國家之一。目前我國結核病發(fā)病人數(shù)為130萬，居世界第二位，僅次于印度。死于結核病的人數(shù)每年高達13萬，超過其他傳染病死亡人數(shù)的總和。

一般地，對結核病采取的治療方案是一線藥物異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇與二線藥物的聯(lián)合用藥，治療時間達6-9個月。但是上述藥物對耐藥結核菌和持留菌沒有較好的治療效果，給患者帶來了很大的困擾和經濟負擔。目前使用的一線抗結核藥物的耐藥機理都已十分明確，治療效果不好的主要原因是由于藥物的長期使用，導致相應的作用靶點發(fā)生基因突變，致使藥物失效。。因此，在全球抗結核藥物開發(fā)聯(lián)盟（the GlobalAlliance for TB Drug Development）的發(fā)動下，人們又開始重新關注抗結核藥物的研發(fā)工作。新型的藥物應當具有以下特征：①開發(fā)能將治療周期從現(xiàn)在的6～9個月縮短至不超過2個月的新藥；②開發(fā)對MDR-TB有療效的藥物；③開發(fā)可有效治療潛伏態(tài)細菌感染的新藥。

N-取代苯基水楊酰胺衍生物是具有良好生物活性的一類骨架化合物，其代表性化合物氯硝柳胺（Niclosamide）曾被報道具有一定的抗結核病菌活性[Antimicrobialagents and chemotherapy,2007,51,1380–1385;Tuberculosis,2010,90,333-337]。但由于氯硝柳胺本身的口服生物利用度很差限制了這它的進一步開發(fā)應用。

發(fā)明內容

基于此，有必要提供一種口服生物利用度好、抗菌活性好的N-4-三氟甲基苯基水楊酰胺衍生物的制備方法和應用。

本發(fā)明的目的之一是提供一種通式為（Ⅰ）的N-4-三氟甲基苯基水楊酰胺衍生物或藥學上可接受的鹽在制備抗結核病藥物中的應用，

其中，R₁為H、CHO、NO₂、CN、NH₂、OH、OCH₃、CF₃、C₁-C₄烷基、鹵素、羰甲基、乙氧基羰甲基、甲氧基羰甲基或羧基。

除非另外規(guī)定，前述定義中C₁-C₄烷基可為直鏈或支鏈，例如可以為甲基、乙基、丙基或丁基，也可以為2-甲基丙基。

且其中除非另外規(guī)定，在前文定義中所提及的“鹵素”是選自氟、氯、溴以及碘中的原子。

并且，羰甲基的結構式為乙氧基羰甲基的結構式為甲氧基羰甲基的結構式為

藥學上可接受的鹽是指具有母體化合物的期望的藥理學活性的鹽。