[發(fā)明專利]RIP2在篩選用于治療由金黃色葡萄球菌易感所引起的肺炎的藥物中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410072720.9
• 申請日: 2014-02-28
• 公開（公告）號: CN104740651A
• 公開（公告）日: 2015-07-01
• 發(fā)明（設計）人: 田曉麗;李衛(wèi)東
• 申請（專利權）人: 寧波美麗人生醫(yī)藥生物科技發(fā)展有限公司;田曉麗;李衛(wèi)東
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K38/20;A61K35/74;A61P31/04;A61P11/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所 31219
• 代理人: 張艷

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域，特別是涉及RIP2在篩選用于治療由金黃色葡萄球菌易感所引起的肺炎的藥物中的用途。

背景技術

盡管近年來科學家們已經(jīng)研制出很多有效的抗菌方法和手段，細菌性肺炎依然在全球各國，甚至發(fā)達國家（如美國等）的致死病因中位居前列。金黃色葡萄球菌（Staphylococcus?aureus）是一種常見的人類病原菌，隸屬于葡萄球菌屬（Staphylococcus），有“嗜肉菌”的別稱，是革蘭氏陽性菌的代表，可引起許多嚴重感染，帶菌者大約有30%左右。金黃色葡萄球菌可造成各種侵染性感染，包括肺炎、感染性休克、細菌性腦膜炎、過敏性皮膚炎等。近幾年金黃色葡萄球菌，尤其是其號稱“超級細菌”的耐甲氧西林和多重耐藥菌株幾乎能抵抗人類所有的藥物，屢次成為公眾在健康方面所關注的焦點。所以，探索防御病原體的關鍵性固有免疫通路對于金黃色葡萄球菌所引起的肺炎的臨床研究具有重要意義。

哺乳動物固有免疫體系所識別的病原體相關分子模式（PAMPs，pathogen-associated?molecular?patterns）可為許多微生物所共享，但在高等真核生物中卻無法找到。作為模式識別受體家族的重要一族，Toll樣受體（Toll-like?receptors，TLRs）能夠識別PAMPs并激活信號通路，在針對微生物侵襲的早期宿主防御中扮演重要作用。TLRs信號主要通過與MyD88受體蛋白，依次激活IkB激酶（IkB?kinase，IKK）和促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated?protein?kinases，MAPK）通路，從而激活轉錄因子核因子kB（nuclear?factor?(NF)-kB）和激活蛋白-1（activator?protein?(AP)-1）。TLR2涉及金黃色葡萄球菌的偵測，并有助于小鼠系統(tǒng)模型中對于病原體的宿主防御。可是，當暴露于金黃色葡萄球菌時，來自TLR2^-/-、TLR9^-/-和TLR2^-/-/TLR9^-/-小鼠的巨噬細胞依然生成炎性細胞因子。此外，不同于金黃色葡萄球菌皮膚、全身感染模型所觀察到的現(xiàn)象，體內(nèi)試驗尚未有效證明TLRs信號在金黃色葡萄球菌肺部感染中具有顯著作用。以上結果顯示，肯定還有其他關鍵的類型識別受體從某種程度上與葡萄球菌所引起的肺部感染以及宿主防御的發(fā)生有關。

金黃色葡萄球菌（S.?aureus）所引起的肺炎是一個醫(yī)學上非常棘手的問題，但是人們對從肺部識別和清除這種病原體的關鍵性固有免疫（innate?immune）通路依然知之甚少。RIP2，一種NOD樣受體（NOD-like?receptors）的銜接分子（adaptor?molecule）已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)涉及胞內(nèi)菌的宿主反應，但其在肺中對于胞外菌（如金黃色葡萄球菌）的宿主防御中所起的作用在很大程度上仍是個未知數(shù)。

發(fā)明內(nèi)容

金黃色葡萄球菌是造成社會獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎的主要原因，但免疫系統(tǒng)如何識別金黃色葡萄球菌依然不得而知。RIP2（receptor?interacting?protein?2），一種核苷酸結合寡聚化結構域NOD樣受體（nucleotide-binding?oligomerization?domain?(NOD)-like?receptors，NLRs）的銜接分子已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)涉及胞內(nèi)菌的宿主反應，但其在肺中對于胞外菌（如金黃色葡萄球菌）的宿主防御中所起的作用在很大程度上仍是個未知數(shù)。

鑒于以上所述現(xiàn)有技術，本發(fā)明第一方面提供RIP2（AAL96436.1）在篩選用于治療由金黃色葡萄球菌易感所引起的肺炎的藥物中的用途。

優(yōu)選的，所述用途為金黃色葡萄球菌易感動物模型構建中的用途，具體為RIP2缺陷所引起的金黃色葡萄球菌易感。

更優(yōu)選的，所述易感動物模型為肺部易感動物模型。

進一步優(yōu)選的，所述動物模型為小鼠動物模型。

所述篩選藥物可理解為，將待篩選的藥物分別給予構建后的金黃色葡萄球菌易感動物模型與正常動物模型，并對動物模型進行比較，從而對所述待篩選的藥物進行生物活性、藥理作用及藥用價值的評估。

由于RIP2^-/-小鼠對于金黃色葡萄球菌肺部易感，且RIP2^-/-影響金黃色葡萄球菌肺部感染的早期細胞因子反應，并阻礙細菌廓清，所以RIP2的缺陷可用于構建金黃色葡萄球菌的肺部易感模型，在篩選用于治療由金黃色葡萄球菌易感所引起的肺炎的藥物中具有實際應用價值。