[發(fā)明專利]融合蛋白VT-GL-B3及其編碼基因和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410072083.5
• 申請日: 2014-02-28
• 公開（公告）號: CN103819566A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發(fā)明（設計）人: 高麗華;胡顯文;李伊培;陳惠鵬;王友亮;邵勇;高招剛;潘蕓;劉羽
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/63;C12N5/10;A61K38/17;A61K47/48;A61P35/00;A61P9/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及一種融合蛋白VT-GL-B3及其編碼基因和應用。

背景技術(shù)

1971年，F(xiàn)olkman提出了腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移依賴血管的概念。腫瘤初期生長時并不伴有新血管的生成，但其體積長到1-2mm³后，需要依賴新生血管來維持生存轉(zhuǎn)移和對營養(yǎng)物質(zhì)的需求。腫瘤血管內(nèi)部崎嶇，易形成高缺氧區(qū)，低氧分壓又促使血管生成因子的表達，形成新的血管使腫瘤生長存活。在已知的血管生成因子中，VEGF（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）的作用最為強烈，這為臨床抗腫瘤藥物的開發(fā)提供了更廣的思路。

VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子（placental?growth?factor，PIGF）。通常所說的VEGF即指VEGF-A。VEGF-A是一種分子量在34-64KD之間的糖蛋白，在許多細胞中表達，如內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等。VEGF-A基因有八個外顯子，經(jīng)過選擇性剪切外顯子得到至少六個不同的亞型：VEGF-A121、VEGF-A145、VEGF-A165、VEGF-A183、VEGF-A189、VEGF-A206，其中VEGF-A121、VEGF-A165（即VEGF165）、VEGF-A189是表達量最大的亞型。這些VEGF-A的亞型不僅長度不一，并且與肝素或者神經(jīng)纖毛蛋白（neuropilins，NRPs）的結(jié)合能力也不同。肝素是一種廣泛使用的抗凝劑。NRP是VEGF的復合受體。VEGF-A165與肝素和neuropilins的親和力都很低，但因其有與肝素結(jié)合的這一特點，VEGF-A165能附著在細胞質(zhì)基質(zhì)和細胞表面。VEGF-A121缺少與肝素和neuropilins結(jié)合的區(qū)域，可以自由的擴散。VEGF-A189、VEGF-A206與肝素有著高親和力，所以在細胞外基質(zhì)積累。VEGF-B和PIGF的亞型也是通過外顯子的選擇性剪切和與肝素或者neuropilins的結(jié)合力不同區(qū)分的。在腫瘤血管發(fā)生過程中，VEGF-A是最主要的血管生成促進因子，激活靜止的內(nèi)皮細胞，促進細胞增殖、遷移和增加血管通透性。PIGF與VEGF-A合作協(xié)調(diào)共同完成上述作用。VEGF-B的作用至今尚未明確，缺少VEGF-B的小鼠能夠存活但是具有異常的心臟傳導。VEGF-B在人類腫瘤細胞中表達并且激活VEHGR1和NRP-1。VEGF-C、VEGF-D負責調(diào)控淋巴管的生成。VEGF-E存在于除哺乳動物外的脊椎動物中，能刺激血管內(nèi)皮細胞的萌發(fā)、分裂、趨化性及血管生成，它與VEGFR2有極高親和力，但不與VEGFR1結(jié)合。T.flavoviridis?svVEGF，一種從蛇毒中發(fā)現(xiàn)的類VEGF分子，也被認為是VEGF家族的新成員。