[發明專利]含泰拉霉素/泊洛沙姆407的油質注射劑

無效

• 申請號: 201410071757.X
• 申請日: 2014-03-03
• 公開（公告）號: CN103768014A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 王玉萬;潘貞德;戴曉曦;翁志飛;任雅楠;沈力
• 申請（專利權）人: 王玉萬
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/7052;A61K47/34;A61P31/04
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技術領域

本發明屬于獸藥制劑制備技術，具體涉及將泰拉霉素和泊洛沙姆407制備成載藥微粒，將載藥微粒懸浮于油性介質中，制備含泰拉霉素載藥微粒的長效注射劑。

背景技術

泰拉霉素(Tulathromycin)是一種動物專用的大環內酯類半合成抗生素，在獸醫臨床主要用于放線菌、支原體、巴氏桿菌、副嗜血桿菌引起的豬、牛呼吸系統疾病的防治，具有高效廣譜、一次給藥、低殘留等優點。泰拉霉素經口給藥生物利用度低，市售產品以注射劑為主，目前市售的泰拉霉素注射劑雖然生物利用度高但刺激性較大，“時常會引起注射部位出現暫短性的疼痛反應和局部腫脹，并可持續長達30天。”為了改善現有泰拉霉素注射劑之不足，有將泰拉霉素制備成混懸劑或納米乳劑的報導。由于泰拉霉素水溶性差，因此，如混懸劑組方不當，會造成生物利用度低，易堵針頭等缺陷；將泰拉霉素制備成納米乳劑可以克服刺激性大等缺點，但是難以制備出高濃度泰拉霉素注射劑(一般僅能制備出最高不超過7％濃度的納米乳劑)，這樣會帶來給藥體積大的缺點，尤其是用于大動物(如牛)，需多點注射，很不方便。

泊洛沙姆407(P407)是一種具有很高的安全性、毒性低、無刺激過敏性、生物相容性好、水溶性好的非離子表面活性劑，多是被用于制備乳劑、乳膏劑、水性栓劑、滴丸劑等；P407的水溶液具有“隨溫度升高由溶膠向凝膠轉化的特性”，一定濃度的P407水溶液一般在26℃以上即發生膠凝，據此特性，P407也被用于緩釋注射劑的制備，該制劑被稱之為原位膠凝制劑。P407也被作為難溶藥物(水溶性很差的藥物)的分散載體，用于制備固溶體，已公開的用P407制備的固溶體，多是用于內服制劑或外用制劑的制備。

本發明制劑不同于已公開的泰拉霉素注射劑和含P407的原位膠凝注射劑，本發明是將泰拉霉素與P407組成固溶體或其它形式的載藥微粒(如附聚體)，并用油性介質(十四烷酸異丙酯，以下簡稱IPM；注射用植物油)替代水來制備含P407的油質注射劑。本制劑具有以下特點：(1)將泰拉霉素與P407組合成載藥微粒并分散于油性介質中，克服了泰拉霉素易氧化、易降解，不穩定的缺陷；(2)制劑注入動物皮下或肌內，載藥微粒在“突破”油相接觸體液(水)后，借助于P407“吸水粘聚”在一起，在注射部位形成粘稠的乳狀團塊，藥物被包裹在團塊中，從而有效的延長了釋藥時間，因此，本制劑有很好的緩釋作用；(3)將泰拉霉素/P407載藥微粒分散于生物相容性好、可降解的IPM中或植物油中，部分的克服了已市售注射劑易造成注射部位腫脹、注射過程具有疼痛反應等缺點；(4)將泰拉霉素與P407組合并分散于油性介質中，可制備成含高濃度的泰拉霉素注射劑，因此可減少注射體積，使用更方便；(5)將泰拉霉素與P407組合應用，并分散于油性介質中，可制備成通針性良好、生物利用度高的油質注射劑，優于以水為介質制備的混懸劑或單純以油為介質制備的傳統油劑。

發明內容

將泰拉霉素與P407組合制備成載藥微粒，并將載藥微粒分散于油性介質中，經研磨制備成含泰拉霉素/P407的油質長效注射劑，這是本制劑的主要特征。

本制劑每升含泰拉霉素100-200g、P407?50-100g、油性介質加至1升。

所述的油性介質為IPM或注射用大豆油、玉米油、茶籽油、麻油中的一種。

在每升制劑中還可加入0.2-2g抗氧劑，抗氧劑包括叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)或沒食子酸丙酯(PG)中的一種或一種以上任何比例的混合物。

在每升制劑中還可加入5-10g司盤-80。

在每升制劑中還可加入0.5-1g卵磷脂。

在每升制劑中還可加入5-6g三氯叔丁醇。

本制劑制備方法歸納起來主要有兩種。

制備方法一：在加熱(55-70℃)條件下，將泰拉霉素與P407用低沸點有機溶劑(甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯，適宜加入量為泰拉霉素的0.8-1.5倍，重量/體積比)溶解，冷卻固化后，常壓或減壓除去溶劑，得泰拉霉素/P407固溶體；將固溶體粉碎、過30-40目篩，得載藥微粒；將載藥微粒分散于部分油性介質中，用高剪切均質機或膠體磨研磨至粒徑小于200μm，再用砂磨機研磨至粒徑小于10μm，加入剩余成份至終體積，用高剪切均質機進一步均質化即得本制劑。

制備方法二：將藥物和P407分散于部分油性介質中，用高剪切均質機或膠體磨研磨至粒徑小于200μm，再用砂磨機研磨至粒徑小于10μm，加入剩余成份至終體積，用高剪切均質機進一步均質化即得本制劑。