[發(fā)明專利]一種治療小細(xì)胞癌的藥物組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410070973.2
• 申請日: 2014-02-28
• 公開（公告）號: CN103800356B
• 公開（公告）日: 2016-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉武;徐燕;陳倩;李春艷
• 申請（專利權(quán)）人: 青島市腫瘤醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K31/475;A61P35/00;A61K31/352
• 代理公司: 北京華仁聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11588
• 代理人: 蘇雪雪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及抑制腫瘤細(xì)胞增殖的組合物，具體涉及一種治療小細(xì)胞癌的藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來，肺癌、原發(fā)性肝癌、結(jié)直腸癌、婦科惡性腫瘤等的發(fā)病率逐年上升，已成為嚴(yán)重危害人類健康的最常見的惡性腫瘤，給我們的社會、經(jīng)濟(jì)、生活帶來諸多不變。

肺癌為目前發(fā)病率較高腫瘤，小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌的一個未分化癌分型，在肺癌中所占的比例約20～25%，小細(xì)胞肺癌分為局限期和廣泛期，大多數(shù)小細(xì)胞肺癌診斷時已為廣泛期，局限期最多占1/3。由肺Kulchitsky細(xì)胞（庫爾契茨基氏細(xì)胞）惡變而來，WHO將其又分為燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型和混合細(xì)胞型三種。該病男性多發(fā)于女性；發(fā)病部位以大支氣管（中心型）居多。臨床特點為:腫瘤細(xì)胞倍增時間短，進(jìn)展快，常伴內(nèi)分泌異常或類癌綜合征，惡性程度高，侵襲性極強，臨床過程迅速。雖然小細(xì)胞肺癌放化療初期有效率高，但大部分病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需要二線治療，療效尚不能令人滿意，因此，尋求有效治療小細(xì)胞肺癌方案為目前亟待解決問題。

依托泊苷（式I）是自植物鬼臼中提取的木脂體類有效成分鬼臼毒素的半合成衍生物，中文別名為鬼白乙叉甙，依托泊甙或表鬼白毒吡喃葡萄糖；其是一種臨床常用的抗腫瘤藥，屬細(xì)胞周期特異性藥物，作用于晚S?期及G2期，其作用位點是拓?fù)洚悩?gòu)酶II，形成本品、酶和DNA?三者間穩(wěn)定的可裂性復(fù)合物，干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的功能，使DNA損傷后難以修復(fù)。由于本品與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶的結(jié)合是可逆的，并作用于細(xì)胞周期中持續(xù)時間較長的S期、G2期，因此，常規(guī)口服或血液給藥形成的血藥濃度越高、持續(xù)時間長，療效越好，同時對骨髓和胃腸等的毒性也越大。

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式I

芒果苷（式II），又稱芒果素，莞知母寧。淡灰黃色針狀結(jié)晶（50%乙醇）。熔點267～272℃（分解）。旋光度+43.3°（c=0.9，吡啶），32°（乙醇）。略溶于甲醇、乙醇、水、可溶于熱稀甲醇、熱稀乙醇，不溶于非極性溶劑。存在于漆樹科植物芒果（Mangifera?indica?L.）的果實、葉、樹皮，百合科植物知母（Anemarrhena?asphodeloides?Bge.）的根莖、地上部分，鳶尾科植物射干[Belamcanda?chinensis（L.）DC.]的花、葉等植物中。其具有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗炎、抑菌、抗單純皰疹病毒HSV-2，利膽和免疫作用，緩解HSV-2病毒引起的骶骨神經(jīng)根病：表現(xiàn)為臀部或股部疼痛或感覺異常、尿潴留，它伴隨癥還有直腸炎、尿道炎綜合征等。

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式II

目前，尚未見依托泊苷與芒果苷聯(lián)合使用治療小細(xì)胞肺癌的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種治療小細(xì)胞肺癌的藥物組合物，尤其涉及由芒果苷與依托泊苷組成的藥物組合物。

上述組合物中，芒果苷與依托泊苷的摩爾比為20:0.5～5，優(yōu)選為20:2.5～3.5，更優(yōu)選為20:3。

本發(fā)明的另一個目的是提供一種含有上述組合物的藥物制劑，所述組合物可以根據(jù)需要和藥學(xué)上可接受的輔料制備成合適的藥物制劑用于腫瘤治療，如口服制劑、注射制劑等。

所述藥物制劑優(yōu)選為口服制劑，所述口服制劑選自片劑、膠囊、緩釋片劑、丸劑、顆粒劑、分散片、散劑。所述口服制劑所選用的輔料選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、淀粉漿、β-環(huán)糊精、卡波姆、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙二醇（PEG）、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氫鈉、碳酸鈉、腸溶包衣粉中的一種或幾種。上述制劑的所用輔料及制備方法均可采用其常規(guī)的輔料和制備方法制得。

本發(fā)明的另一個目的是提供所述組合物在制備治療小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用。

上述所述的醫(yī)藥用途中，根據(jù)動物病情以及用藥部位可以將上述藥物組合物制備成合適的藥物制劑以方便用藥，對于本發(fā)明鎮(zhèn)痛的藥物組合物的給藥時間和給藥次數(shù)需要根據(jù)病情的具體診斷結(jié)果而定，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的技術(shù)范圍之內(nèi)。例如，將對小鼠鎮(zhèn)痛的治療方案應(yīng)用于人身上，所有藥物對人的有效劑量可以通過該藥物對小鼠的有效劑量進(jìn)行換算，這對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。

本發(fā)明的藥物組合物，在本發(fā)明的摩爾比范圍內(nèi)，在抑制腫瘤方面表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用。在應(yīng)用中可以明顯降低依托泊苷的用量，節(jié)省了成本并且降低了依托泊苷的毒副作用。

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具體實施方式