[發明專利]一種制備瑞舒伐他汀鈣的工藝方法

無效

• 申請號: 201410069742.X
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN103864698A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 楊敏
• 申請（專利權）人: 常州金隆生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42;C07C259/06
• 代理公司: 常州市科誼專利代理事務所 32225
• 代理人: 孫彬

1.一種制備瑞舒伐他汀鈣的工藝方法，其特征在于：包括底物的制備；手性側鏈的制備；鈣鹽的制備3個步驟；所述的底物為3,5-二羰基-6-芐氧基己酸乙酯，所述的手性側鏈采用3,5-二羰基-6-芐氧基己酸乙酯為原料脫氫脫苯制備，其中酰胺為底物3,5-二羰基-6-芐氧基己酸乙酯的關鍵中間體，所述酰胺為芐氧基-N,O-二甲基乙酰胺，其制備方法包括以下步驟：

A.芐氧乙酸的制備，通過芐醇(苯甲醇)與溴乙酸反應生成芐氧乙酸；其化學反應式為：

B.芐氧基-N,O-二甲基乙酰胺的制備，通過芐氧乙酸與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應生成芐氧基-N,O-二甲基乙酰胺，其化學反應式為：

2.根據權利要求1所述的工藝方法，其特征在于：所述3,5-二羥基-6-芐氧基己酸乙酯采用雙羰基還原酶還原3,5-二羰基-6-芐氧基己酸乙酯獲得。

3.根據權利要求1所述的工藝方法，其特征在于：步驟A包括如下子步驟：

a)在反應器中加入四氫呋喃，在N₂保護，攪拌下室溫投入NaH；

b)將苯甲醇緩慢加入反應器，0.5～1h內加完，室溫下攪拌2h；

c)室溫下，將溴乙酸溶解于THF緩慢滴加到反應釜，滴畢20～60℃反應16-20h；

d)加水萃取芐醇鈉;

e)加甲苯兩次洗滌水相;

f)水層加入5mol/L的HCl酸化;

g)酸化后分出有機酸，水層加甲苯萃取;

h)合并有機酸與甲苯層干燥，檢測含量。

4.根據權利要求1所述的工藝方法，其特征在于：步驟B包括如下子步驟：

a)在反應器中加芐氧乙酸與甲苯；

b)室溫下，一次加入羰基咪唑，攪拌0.5-1h；

c)一次加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽，攪拌1-2h；

d)緩慢滴加三乙胺，滴畢，反應8-10h；

e)加HCl(1N)酸洗，攪拌10-15min，靜止0.5-1h分層；

f)除上層水層，甲苯層加水洗，得甲苯層干燥濃縮；

g)HPLC檢測含量，計算收率。