[發明專利]堿性氨基酸修飾氨基四苯基卟啉化合物的制備方法及用途

有效

• 申請號: 201410069404.6
• 申請日: 2014-02-21
• 公開（公告）號: CN103772399B
• 公開（公告）日: 2017-01-25
• 發明（設計）人: 劉天軍;孟帥;洪閣;許曾平
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院生物醫學工程研究所
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22;A61K41/00;A61P35/00;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于有機合成和藥物領域，具體涉及用于光動力治療的堿性氨基酸修飾氨基四苯基卟啉化合物的制備方法和用途，特別是涉及通過將叔丁氧羰基保護的堿性氨基酸與氯甲酸乙酯形成的混酐和氨基四苯基卟啉反應得到堿性氨基酸修飾氨基四苯基卟啉化合物，以及此堿性氨基酸修飾氨基四苯基卟啉化合物在制備光動力抗菌和光動力抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

光動力療法(Photodynamic?therapy，PDT)是一項利用光動力反應來進行疾病診斷和治療的新技術^[1]。它通過可見光、近紅外光或紫外光照射的方法，驅動生物組織中處于激發態的光敏劑與氧分子相互作用，產生單線態氧、超氧自由基、羥基自由基或過氧化氫等高反應活性物質，作用于靶細胞引起局部光損傷、誘導細胞死亡或微生物失活，從而發揮治療作用[^2]。光動力療法的優點是毒性低、起效快、靶向性強，且在殺傷增殖細胞的同時不危及正常組織^[3]。

光敏劑在靶部位的選擇性定位和積聚是影響PDT療效的一個關鍵因素，目前臨床正在使用或處于研究階段的光敏劑，包括卟啉類、氟硼二吡咯類、富勒烯類、酞菁類、酚噻嗪類和亞甲基藍等^[4]。其中，卟啉類化合物由于具有良好的光譜特性和生物相容性、高的單線態氧產率且在生物體內廣泛存在，受到了廣泛的研究^[5]。四苯基卟啉是一類成藥性很好的苯并卟啉類衍生物，以四苯基卟啉為母體進行化學結構修飾，有其獨特的優點：①卟啉環具有剛性結構，周邊官能團的方向和位置可較好的得到控制，使之與修飾物分子之間有最佳的相互作用；②化合物的分子面積一般大于100，具有廣泛的光譜響應范圍；③卟啉分子在近紅外區(600-700nm)有較強的吸收，可以利用該波段作為激發波長，進行PDT治療^[6]。

堿性氨基酸即水解生成的氫氧根負離子多于氫正離子的氨基酸(極性帶正電荷的氨基酸)，其特點是側鏈常含有可質子化的堿性化學基團，如胍基、氨基、咪唑基^[7]。堿性氨基酸在醫藥上具有重要的價值，賴氨酸能促進大腦發育和脂肪代謝，調節松果腺、乳腺、黃體及卵巢，防治細胞退化；精氨酸與脫氧膽酸制成的復合制劑是主治梅毒、病毒性黃疸等的有效藥物；組氨酸可作為生化制劑，還可以用于治療心臟病、貧血、風濕性關節炎等^[8-10]。將堿性氨基酸用于藥物分子的化學修飾時，氨基酸上的氨基和羧基可形成氫鍵、庫侖力、偶極-偶極作用力，α-碳上的取代基可與被修飾分子間產生靜電力、范德華力、疏水作用、立體效應等^[11-12]。因此，氨基酸的分子特性使其適合作為修飾基團與藥物分子相結合，達到增強藥物溶解性、降低毒性和提高靶向性的目的。

本發明選擇天然氨基酸中的三種堿性氨基酸，L-賴氨酸((S)-2,6-二氨基己酸)、L-組氨酸((S)-2-氨基-3-(4-咪唑基)丙酸)和L-精氨酸((S)-2-氨基-5-胍基戊酸)作為修飾基團，與氨基四苯基卟啉進行軛合，得到一系列新型的陽離子光敏劑。堿性氨基酸修氨基四苯基卟啉化合物具有水溶性好、毒性低和靶向性強特點：

①提高靶向性。該類光敏劑在生理條件下帶有的正電荷基團容易與細菌細胞壁上的負電基團相結合，提高了光敏劑對革蘭氏陰性菌的靶向性。同時由于陽離子光敏劑定位于線粒體，而腫瘤細胞線粒體的跨膜電位較高(-180mV，跨膜電位每增加60mV，可使膜內側該分子的濃度增加10倍)，因此陽離子光敏劑容易聚集于腫瘤細胞線粒體內(光動力治療的敏感細胞器)^[1,13-14]。

②增加水溶性。四苯基卟啉分子由于自身的結構對稱性，具有較強的疏水性，在連上強極性的氨基酸鏈之后，親水性明顯增大，水溶性也得到一定的改善，因此堿性氨基酸修飾氨基四苯基卟啉光敏劑具有較好的生物利用度^[15]。

③降低細胞毒性。賴氨酸是人體必需氨基酸，而精氨酸和組氨酸是人體半必需氨基酸，因此將堿性氨基酸引入卟啉分子后，可提高光敏劑的生物相容性，降低免疫源性，避免不良反應的發生^[16]。

因此，堿性氨基酸氨基酸修飾氨基四苯基卟啉化合物作為新型陽離子光敏劑不僅高效低毒，而且具有水溶性好、靶向性強的優勢，可以作為第三代光敏劑用于光動力治療領域，特別在光動力抗菌和光動力抗腫瘤方面具有重要的應用價值。

參考文獻

[1]顧瑛.光動力療法[M].北京：人民衛生出版社，2012：1-10.