[發(fā)明專利]一種生物降解型互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物微球的制備方法

有效

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• 申請日: 2014-02-28
• 公開（公告）號: CN104873467B
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 倪才華;張文芳;蔡洪;田苗;張麗萍
• 申請（專利權(quán)）人: 江南大學(xué)
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/69;A61K47/61;A61L27/20;A61L27/58
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明公開了一種生物降解型互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物微球的制備方法，屬于生物醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

生物可降解高分子材料具有無毒、安全、生物相容性好等優(yōu)異性能.由于其在體內(nèi)可降解吸收的特點(diǎn)，在藥物控釋載體、組織工程支架等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。海藻酸鹽是從褐藻類的海帶或馬尾藻中提取的一種多糖碳水化合物，由1，4-聚-β-D-甘露糖醛酸(簡稱M)和α-L-古羅糖醛酸(簡稱G)組成的一種線型聚合物。以海藻酸鈉為例，它是海藻酸衍生物的一種，也稱褐藻酸鈉、海帶膠和海藻膠，其分子式是(C₆H₇O₆N_a)_n，因其獨(dú)特的理化特性及良好的生物相容性，被廣泛應(yīng)用于藥物制劑、食品加工、組織工程等眾多領(lǐng)域中。海藻酸鈉分子的結(jié)構(gòu)單元中含有負(fù)電荷的COO-，可與含正電荷基團(tuán)的物質(zhì)反應(yīng)，形成復(fù)合物。殼聚糖是甲殼素的脫乙酰基產(chǎn)物、結(jié)構(gòu)單元環(huán)中含有氨基的堿性聚陽離子多糖，來源豐富、天然無毒、生物相容性好、可生物降解。殼聚糖具有抗氧化、降脂、降膽固醇和防治動(dòng)脈粥樣硬化及抗菌作用，同時(shí)還有凝血作用及增強(qiáng)免疫力的作用，因此近年來在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。羧甲基殼聚糖是殼聚糖的衍生物，分子中含有氨基和COO^-，具有水溶性。

直徑在數(shù)百微米(100-900微米)的水凝膠微球可以用做血管栓塞劑，用于惡性腫瘤的后期治療。生物降解型材料制備的微球，在醫(yī)療上用于介入療法具有重要的理論和實(shí)際意義。

殼聚糖的交聯(lián)通常用到甲醛或戊二醛做交聯(lián)劑，殘留在微球內(nèi)，毒性較大。同時(shí)殼聚糖水凝膠也存在一些不足，如力學(xué)強(qiáng)度差、性能不穩(wěn)定。海藻酸納微球的制備可以通過脈沖方式將其水溶液注入到氯化鈣溶液交聯(lián)成球，但是裝置復(fù)雜，生產(chǎn)能力有限。而通過乳化方式用氯化鈣交聯(lián)，由于海藻酸納分子量大，溶液粘度高，在油相分散困難，所制備的微球形狀不好，溶液塌陷破碎，影響使用效果。因此單獨(dú)用殼聚糖或者海藻酸納制備微球，均有弊端。

本發(fā)明的方案是將羧甲基殼聚糖和氧化海藻酸納做成一種特殊的互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，兩種聚合物除了鏈段交織互穿在一起外，還通過羧甲基殼聚糖中的氨基與部分氧化海藻酸納中醛基的化學(xué)反應(yīng)形成了交聯(lián)點(diǎn)。微球的形成包含了三種力：鏈段相互作用、異性電荷吸引和化學(xué)鍵的形成。因此所得微球結(jié)構(gòu)規(guī)整，球型穩(wěn)定。同時(shí)兩種聚合物分子中均含有大量羧基負(fù)離子，因此可以有效負(fù)載含有正電荷的藥物分子，用作生物醫(yī)用材料具有關(guān)闊的前景。

發(fā)明內(nèi)容

首先將高分子量的海藻酸納控制降解，使分子量分布在M=8,500-9,000g／mol，有利于海藻酸鈉在水溶液中的溶解以及在油相中分散，然后將其氧化，使其部分結(jié)構(gòu)單元開環(huán)轉(zhuǎn)變成醛基結(jié)構(gòu)。將其與羧甲基殼聚糖水溶液復(fù)合，形成穩(wěn)定均勻的混合溶液。再將此混合溶液倒入石蠟油中(體積比1∶5)，高速攪拌形成穩(wěn)定乳液。通過升溫方式促進(jìn)醛基與氨基的化學(xué)反應(yīng)，使交聯(lián)反應(yīng)完全。最后通過真空減壓方式排除水分、濃縮微球，凈化干燥后得到直徑在310-550微米的小球。采取浸泡與干燥多次循環(huán)操作方法，提高了阿霉素的負(fù)載率。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：

1.海藻酸納與羧甲基殼聚糖形成了一種特殊的互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，所合成的微球內(nèi)部包含了三種力：鏈段相互作用、異性電荷吸引和化學(xué)鍵的形成。因此所得微球結(jié)構(gòu)規(guī)整，球型穩(wěn)定。

2.海藻酸納與羧甲基殼聚糖分子中含有大量羧基負(fù)離子，可以通過靜電吸附作用負(fù)載含有正電荷的藥物分子，提高載藥率。

3.所選用的材料為天然高分子，價(jià)格低廉、無毒無害、生物相容性和可降解性優(yōu)異。微球的制備時(shí)不需要其他交聯(lián)劑，避免了交聯(lián)劑的毒性。

附圖說明

圖1一種生物降解型互穿網(wǎng)絡(luò)聚合物微球顯微鏡照片

圖2氧化海藻酸納與羧甲基殼聚糖分子之間作用力示意圖

具體實(shí)施方式：

實(shí)施例1