[發明專利]一種表面酰肼功能化聚乙烯醇微球的制備

在審

• 申請號: 201410069153.1
• 申請日: 2014-02-28
• 公開（公告）號: CN104877158A
• 公開（公告）日: 2015-09-02
• 發明（設計）人: 倪才華;張猛;李旺;張亞南;王潔
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: C08J7/12
• 分類號: C08J7/12;C08J3/24;A61K47/59;A61K9/16;A61K31/704;A61P35/00
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1.一種微米級聚乙烯醇微球的制備方法，其特征是制備過程經歷了兩步：

(1)將重10克、計50mmoL聚乙二醇PEG200溶解到360mL無水二甲亞砜和40mL氯仿的混合溶劑中，將體積58mL、計600mmoL乙酸酐加入到上述溶液中攪拌均勻，在25℃下反應10小時，然后將混合物傾入1500mL乙醚中沉淀，將該沉淀物用氯仿溶解和用乙醚重沉淀，反復操作兩次，真空干燥后得到粘性液體，雙醛基聚乙二醇，代號PEGCHO-200；

(2)通過內源法將聚乙烯醇與雙醛基聚乙二醇PEGCHO-200按照質量比分別為10∶3、10∶5、10∶7或10∶9溶解在去離子水中，按照水/油比為1∶4將上述水溶液與石蠟油混合，添加3％span80，高速攪拌制備成反相懸浮體系，配制1∶1鹽酸溶液，緩慢滴加到上述懸浮體系中，升溫到45℃，通過氫質子向水相的擴散促使聚乙烯醇交聯，反應8小時后結束，過濾微球，用去離子水反復浸泡洗滌，最后真空干燥后得到微球，微球直徑可調，分布在100微米到650微米之間。

2.如權利要求1所述一種微米級聚乙烯醇微球的制備方法，其特征是聚乙二醇PEG200可用PEG400，PEG1000或PEG2000替代。

3.一種表面酰肼功能化聚乙烯醇微球，其特征是以權利要求1中的聚乙烯醇微球為主體，通過表面改性，形成酰肼功能化聚乙烯醇微球，其中酰肼基團的含量占聚乙烯醇微球重量的1％-5％。

4.一種表面酰肼功能化聚乙烯醇微球的制備方法，其特征是經過三步反應，將聚乙烯醇微球表面羥基轉變為酰肼功能基團，三步反應分別為：

第一步：首先按權利要求1中所述方法制備微米級聚乙烯醇微球，以二甲基氨基吡啶為催化劑，按所述聚乙烯醇微球與丁二酸酐質量比在1∶1到1∶10之間混合后加入到丁二酸酐的吡啶溶液中，吡啶溶液體積為50mL，反應6小時后經過濾、干燥后得到接枝有丁二酸酐的微球；

第二步：在100mL三口燒瓶中加入上述微球和27.6g乙醇，磁力攪拌下依次加入25mL環己烷和一定量的一水合硫酸氫鈉，其質量范圍在1.0g到5.0g之間，于70℃條件下反應6小時，停止反應后加入飽和碳酸氫鈉溶液中和，過濾、乙醇洗滌并干燥即可得到相應酯化微球；

第三步：在250mL燒杯中加入乙酯化的上述微球和80mL乙醇和12g水合肼，水合肼的濃度為80％，在40℃下反應5小時，經過濾干燥后即得表面酰肼功能化聚乙烯醇微球。

5.一種共價負載阿霉素栓塞微球的制備方法，其特征是按權利要求4所述方法制備任意一種表面酰肼功能化聚乙烯醇微球，然后配制50mL的阿霉素溶液，其濃度為0.2mg/mL，調節pH值至中性，加入150mg所述微球，常溫下反應144小時，經過濾、干燥后即可得到載藥微球。