[發明專利]一種簡易的方法合成德拉沙星

在審

• 申請號: 201410068991.7
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN104876911A
• 公開（公告）日: 2015-09-02
• 發明（設計）人: 肖濤;王小明;馮議;田欣;李松
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一種簡易的方法合成德拉沙星，屬于藥物合成技術領域。?

背景技術：

德拉沙星是一種新的氟喹諾酮化合物，其作用靶點為細菌DNA拓撲異構酶，本品具有優秀的廣譜抗菌活性和殺菌活性，其抗菌譜包括對喹諾酮類敏感和耐藥的葡萄球菌及鏈球菌、以及對萬古霉素敏感和耐藥的腸球菌及厭氧菌等。臨床表明其可應用于治療社區獲得性肺炎及皮膚軟組織感染，以及治療呼吸道和泌尿系統感染。?

目前，用于德拉沙星的合成主要有以下兩種：?

1、中國專利CN1201459A從3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯開始合成德拉沙星。該反應中采用的是N，N-二甲基甲酰胺和碳酸鉀的高溫環合，容易產生雜質，環合后還需要進行水解，反應步驟增多，產率較低。反應路線如下所示：?

2、發表于有機化學雜志(Org?Process?Res＆Dev2006，4，751)提供了德拉沙星新的合成方法，從2，4，5-三氟苯甲酸為起始原料，合成德拉沙星。該反應中因為需要在8位進行選擇性氯代，所以7位羥基需要保護，反應步驟增多。并且在8位進行氯代時7位的取代基容易斷裂，反應條件苛刻，反應產率低，不適合大規模生產。反應路線如下所示：?

發明內容：

本發明的目的在于以3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯為原料，通過一步法，簡便地，高效地制備德拉沙星。?

本發明是通過以下方法實現的，是以3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯為原料，與原甲酸三乙酯和醋酐加熱回流，反應完成后蒸除醋酐和原甲酸三乙酯，再加入N-甲基吡咯烷酮溶解，然后堿存在情況下將3，5-二氟-2，6-二氨基吡啶滴加到上述溶液中，HPLC監測反應完成后，加催化劑環合，待完成后，再直接將3-羥基氮雜環丁烷加入，最后直接水解得到產物，其合成路線：?

本發明采用一鍋化反應，操作簡單，條件可控，可以得到較高純度的德拉沙星，同時縮短了反應周期，減少了操作步驟和產物損失，提高了德拉沙星的收率。?

本發明所述的一鍋法制取德拉沙星，其水解是在堿性條件下極性溶劑中水解，反應溫度為0℃～100℃，反應時間為2h～10h。優先選取70℃，反應4h。?

本發明所述的一種簡易的方法合成德拉沙星，其原料3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯與反應物的摩爾比為1∶(1.0～2.0)，其中原料與反應物的比例優選1∶(1.1～1.2)，因為原料過少反應不完全，原料過多影響下步反應，產物的純度不足。?

反應溫度為0℃～100℃，反應時間為2h～10h，其中優選溫度為35℃～55℃，反應時間為8～10h?

反應所需要的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、1，4-二氧六環中的一種或幾種的混合溶劑，其中優選N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮，與其他相比原料和反應物的溶解度較好，縮短了反應時間，提高了反應轉化率。?

所應所需要的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二乙胺、三乙胺、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、吡咯中的一種或幾種的混合堿。其中優選DBU，反應產生的副產物較少。?

反應中使用的催化劑為氯化鎂、氯化鋰、氯化鎂、三氯化鐵、氯化亞銅中的一種或幾種的混合。其中優選氯化鎂和氯化鋰。其用量較少，不需要除去，可以直接進行下步反應。?

反應中水解所需要的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，其中優選氫氧化鉀。所需要的極性溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇。其中優選乙醇和異丙醇。?

綜上所述本發明有以下優點：?

1本發明所使用的原料易得，可以適用于大規模生產。?

2本發明使用的是一步法制取，合成路線縮短，反應條件簡單，副產物較少，后處理簡便，可以得到較高純度的產物。?

具體實施方式：

以下所述實施例僅表達了本發明的實施方式，其描述較為具體和詳細，但并不能因此理解為對本發明專利范圍的限制。應當指出的是，對于本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明專利構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發明的保護范圍。因此，本發明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。?

下面通過實施例對本發明作進一步詳細的說明。?