[發明專利]microRNA?548k抑制劑在治療和/或預防食管鱗狀細胞癌中的用途

有效

• 申請號: 201410068887.8
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN104873984B
• 公開（公告）日: 2018-03-23
• 發明（設計）人: 詹啟敏;李林;宋詠梅;高志博;歐云尉;王俊
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院腫瘤醫院;深圳華大基因研究院
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61P35/00;C12Q1/68
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司11314
• 代理人: 程偉,韓文華

技術領域

本發明涉及microRNA-548k抑制劑在治療和/或預防食管鱗狀細胞癌的技術領域。另一方面，本發明涉及microRNA-548k作為分子標記物用于診斷食管鱗狀細胞癌的技術領域。

背景技術

食管癌是常見的消化道腫瘤，全世界每年約有30萬人死于食管癌，其是全世界癌癥死亡的第六大原因，參見Kamangar,F.,G.M.Dores,等人(2006)."Patterns of cancer incidence,mortality,and prevalence across five continents:defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world."J Clin Oncol24(14):2137-2150。全球大約70%的食管癌發生在中國，而在中國90%的食管癌的為食管鱗狀細胞癌。到目前為止，對食管鱗狀細胞癌的發生發展機制了解甚少，因此針對食管鱗狀細胞癌早期診斷及治療的手段和方法非常有限，食管鱗狀細胞癌患者的5年生存率只有10%，參見Xu,Y.,X.Yu,等人(2012)."Neoadjuvant versus adjuvant treatment:which one is better for resectable esophageal squamous cell carcinoma?"World J Surg Oncol10:173；Zhang,S.W.,M.Zhang,et al.(2012)."An Analysis of Incidence and Mortality of Esophageal Cancer in China,2003～2007."China Cancer21(4):241-247。分子靶向治療為近年來研究熱點，并在部分惡性腫瘤治療中取得突破性進展。如吉非替尼（Irresa）治療非小細胞肺癌，尤其女性、不吸煙、腺癌患者預后更佳；伊馬替尼治療胃腸道間質瘤,特別是對于有Kit外顯子11突變者可獲得更好的療效，參見Nilsson B,S.K.,Kindblom LG,等人(2007)."Adjuvant imatinib treatment improves recurrence-free survival in patients with high-risk gastrointestinal stromal tumours(GIST)."Br J Cancer96:1656-1658(Nilsson B2007)；C225聯合放療治療局部晚期頭頸部癌，較單純放療，生存率提高近1倍，參見Bonner JA,H.P.,Giralt J,等人(2006)."Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck."N Engl J Med354:567-578。因此，闡明食管鱗狀細胞癌發生發展的分子機制是人類攻克食管鱗狀細胞癌的前提。

MicroRNA由18-25個核苷酸組成，系非編碼RNA分子，可以通過和mRNA結合抑制mRNA功能，調節翻譯過程。MicroRNA在腫瘤中的發生和發展中均發揮了重要作用，并且有些MicroRNA還與腫瘤的預后相關，如在慢性淋巴瘤，急性髓細胞樣白血病，非小細胞肺癌，胰腺癌，神經母細胞瘤，結腸癌，小細胞肺癌中得到證實：miRNA對預后影響顯著。

microRNA-548k定位于11號染色體，含有22個核苷酸，其genbank登錄號為：Gene ID:100313770，在文獻中未見報道對其相關功能的研究。

本發明人運用高通量測序和比較基因組雜交技術對我國食管鱗狀細胞癌的基因組進行了研究，出人意料的發現，11q13.3-13.4這個區域在48.1%的樣本中存在擴增，且與淋巴結轉移相關，此外，在這個區域中存在microRNA-548k的同步高表達。隨后我們的功能實驗表明，microRNA-548k在食管鱗狀細胞瘤細胞系中普遍存在高表達，并且microRNA-548k能正性調節食管鱗狀細胞瘤細胞的惡性表型。因此，microRNA-548k有望可以作為食管鱗狀細胞癌診斷的分子標志物和治療的靶點。

發明內容

本發明提供了microRNA-548k抑制劑用于制備治療和/或預防食管鱗狀細胞癌的藥物中的用途。