[發明專利]一種利用黃花石蒜提取加蘭他敏的方法

無效

• 申請號: 201410068672.6
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN103772403A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 周日寶
• 申請（專利權）人: 湖南中醫藥大學
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所 43114
• 代理人: 潘傳軍

技術領域

本發明涉及一種利用黃花石蒜提取加蘭他敏的方法。

背景技術

加蘭他敏(galantamine，Reminy1)是源于石蒜屬植物的一種菲啶類生物堿，化學名為：11-甲基-3-甲氧基-4α,5,9,10,11,12-六氫-6H-苯并呋喃[3α,2-ef]苯并氮雜卓-6-醇氫溴酸鹽。是可逆性膽堿脂酶抑制劑，能透過血腦屏障，使受阻礙的神經肌肉傳導恢復，改善各種末梢神經肌肉障礙的麻痹狀態。加蘭他敏能夠可逆且特異地結合乙酰膽堿酯酶(AChE)上的活性部位，由此抑制酶的活性，導致突觸問隙中乙酰膽堿量增加，從而提高了膽堿能神經的功能傳遞，提高AD患者腦內的膽堿能，改善病人的認知能力和生活自理能力等。加蘭他敏具有膽堿抑制作用。氫溴酸加蘭他敏用于治療輕、中度AD。臨床有效率為50％～60％，已在多個國家上市。

以加蘭他敏為主的對AD治療藥物市場前景看好，這主要是：①患病人群的數量增多，比例高，AD的發病率在65歲左右的老年人中約占10%，在80歲以上的老年人中約占20%，并有逐漸上升的趨勢，阿爾茨海默氏癥在發達國家已經成為引起死亡的第四大“殺手”。有資料表明，我國6O歲以上人口l998年已達1.2億，2l世紀中葉可達4億左右，將成為世界上老齡人口最多的國家，目前我國現有老年癡呆患者500萬左右，隨著時間推移，患病人數可能還將不斷增加。②該類藥物的市場銷售額一直在穩步增長。1995年該類藥物世界銷售額的50億美元，到21世紀初銷售額達到70億美元，現在早已超100億美元了。③服用治療藥物時間長，該疾病類似于糖尿病需要長期服用治療藥物，因此其用藥市場隨著人口老齡化增長而逐漸擴大。④加蘭他敏的藥效顯著而銷量快速增長，在治療老年癡呆藥物主要品種中，加蘭他敏銷量劇增，并有持續增長的態勢。加蘭他敏和石蒜堿也是我國近年來出口創匯的重要產品。

加蘭他敏可以從石蒜科石蒜屬、雪花蓮屬(又稱雪滴花屬)等植物中提取，也能用化學方法全合成。

化學方法合成：最早用化學方法合成加蘭他敏的工作始于上世紀60年代初，當時D?Barton用9步合成工藝制備了外消旋的加蘭他敏，總收率僅0.O7％。目前的合成方法中總收率已有了提高。奧地利維也納大學的Froehlich教授以3，4一二甲氧基苯甲醛為起始原料，經9步反應，得到（-)加蘭他敏。日本的野出學等人提出了一條以3,4,5-三羥基苯甲酸甲酯為起始原料合成加蘭他敏類生物堿的路線。奧地利Sanochemia制藥公司的Laszlo?Czollner等人提出了以異香草醛和酪胺為起始原料合成加蘭他敏和表加蘭他敏的方法，國內學者閻家麒以異香草醛和酪胺為起始原料合成加蘭他敏。加蘭他敏提取過程中的副產物主要為力可拉敏，雖然藥用價值相對較小但其含量卻是加蘭他敏的2倍，且結構上僅少了一個雙鍵，故劉濤等以力可拉敏(1ycoramine)為原料，以9％鑭鎳稀土合金作為催化劑，于240℃選擇性脫氫，半合成加蘭他敏，其后又提出了一種全合成加蘭他敏的新方法以異香草醛和酪胺為主要原料，經溴化、縮合還原、甲酰化、氧化偶合及還原5步反應，合成了加蘭他敏。

雖然有不少化學方法合成加蘭他敏的報道，但加蘭他敏的化學合成方法存在著路線長、步驟繁瑣、反應條件苛刻、成本高、收率低、環境污染，同時加蘭他敏的手性碳的存在，消旋產物不易拆分等缺點，目前加蘭他敏仍沒有實現工業化合成，藥用原料都是來源于石蒜屬植物的地下鱗莖，這也是其價格昂貴的主要原因。

也有一些研究者通過從愈傷組織或不定根的誘導培養生產加蘭他敏，企盼建立黃花石蒜愈傷組織或不定根的體外培養體系。以期為加蘭他敏的獲取提供新的途徑的研究也有報道，但研究尚處在前期摸索階段，應用于生產實踐尚有相當遠的距離。