[發明專利]化合物的制備工藝

在審

• 申請號: 201410068232.0
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN104876890A
• 公開（公告）日: 2015-09-02
• 發明（設計）人: 王學海;李莉娥;許勇;樂洋;夏慶豐;郭滌亮;黃璐;肖強;田華
• 申請（專利權）人: 人福醫藥集團股份公司
• 主分類號: C07D277/40
• 分類號: C07D277/40;C07C215/30;C07C213/04
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及化合物的制備工藝，更具體涉及制備米拉貝隆的工藝。

背景技術

米拉貝隆(即式1所示化合物)，化學名為(R)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-4’-[2-[2-(2-羥基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺。其由日本安斯泰來公司開發，2011年9月在日本首次上市，2012年6月經美國FDA批準用于治療成人膀胱過度活動癥。

相關技術中，EP1440969A公開以R-羥基苯乙酸為起始原料，經縮合、還原、再還原，最后再與2-氨基-4-噻唑乙酸縮合反應得到米拉貝隆，該方法利用到縮合劑，后處理比較麻煩，另外，利用劇毒的硼烷，環境不友好。EP1559427A也是以R-羥基苯乙酸為起始原料，與上述專利幾乎相同，只第一步縮合利用原料胺鹽酸根不同，堿不同而已。

目前相關的制備米拉貝隆的技術中，存在著以下問題：原料來源困難并且價格昂貴、利用到昂貴及劇毒的硼烷、縮合產品純化困難、收率低等，因此不利于工業化生產的需求。

因此，目前制備米拉貝隆的方法仍有待改進。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決相關技術中的技術問題之一。為此，本發明的一個目的在于提出一種合成路線短、工藝簡單、原料易得、后處理簡單、質量好、收率高，適合工業化生產的米拉貝隆及其中間體的合成路線與合成工藝。

在本文中所使用的術語“接觸”應做廣義理解，其可以是任何能夠使得至少兩種反應物發生化學反應的方式，例如可以是將兩種反應物在適當的條件下進行混合。根據需要，可以在攪拌下，將需要進行接觸的反應物進行混合，由此，攪拌的類型并不受特別限制，例如可以為機械攪拌，即在機械力的作用下進行攪拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有時也稱為“化合物N”，在本文中N為1-7的任意整數，例如“式2所示化合物”在本文中也可以稱為“化合物2”。

在本文中，術語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對重要性或者隱含指明所指示的技術特征的數量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個或者更多個該特征。在本發明的描述中，“多個”的含義是兩個或兩個以上，除非另有明確具體的限定。

本發明采用的技術方案是：以式2所示化合物(環氧苯乙烯)和式3所示化合物(對硝基苯乙胺)為起始原料，經開環反應以獲得式4所示化合物，再經手性拆分得到式5所示化合物，然后經過硝基還原反應獲得式6所示化合物，最后將式6所示化合物與式7所示化合接觸以獲得式1所示化合物(即米拉貝隆)，四步反應總收率22.1％。

具體而言，本發明所述米拉貝隆及其中間體的合成路線如下：

本發明的制備式1所示化合物的工藝包括以下步驟：(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接觸，以便獲得式4所示化合物；(2)將式4所示化合物進行手性拆分，以便獲得式5所示化合物；(3)將式5所示化合物的硝基進行還原反應，以便獲得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物和式7所示化合物接觸，以便獲得式1所示化合物。發明人發現，利用本發明的該工藝，能夠快速有效地制備獲得式1所示化合物(即米拉貝隆)，且該工藝合成路線短、工藝簡單、原料易得、后處理簡單、產物質量好、收率高，適合工業化生產。

根據本發明的實施例，在步驟(1)中，式2所示化合物(即環氧苯乙烯)和式3所示化合物(即對硝基苯乙胺)接觸的條件不受特別限制，只要能夠有效獲得式4所示化合物，本領域技術人員可以根據實際情況靈活選擇。根據本發明的實施例，在第一有機溶劑中，堿性條件下，使式2所示化合物和式3所示化合物接觸。其中，所述第一有機溶劑為選自1，4-二氧六環、乙腈和丙酮的至少一種，優選1，4-二氧六環；所述堿性條件通過有機堿或無機堿調制，優選無機堿。根據本發明的一些實施例，所述無機堿為選自碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉的至少一種，優選碳酸鉀；所述有機堿為選自三乙胺和N，N-二異丙基乙胺的至少一種。由此，有利于減少副反應，提高反應效率及式4所示化合物的產率，進而提高制備式1所示化合物的效率和產率。

根據本發明的實施例，在步驟(1)中，式2所示化合物和式3所示化合物的摩爾比為1∶0.95～1.1，優選1∶1。反應投料的溫度控制在0℃～40℃，優選15℃～30℃；反應溫度控制在40℃～80℃，優選55℃～65℃；反應時間控制在8～24h，優選10～13h。由此，式2所示化合物和式3所示化合物能夠在最適合的條件下進行反應，副反應少，反應效率及式4所示化合物的產率較高。