[發明專利]含有五元芳雜環結構的抗丙肝化合物及制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410068177.5
• 申請日: 2014-02-27
• 公開（公告）號: CN103864753A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 黃青清;史培忠;祝奇文;唐煒;呂偉;左建平
• 申請（專利權）人: 華東師范大學;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D235/30;C07D233/64;C07D209/12;C07D235/14;C07D401/12;C07D235/18;C07D235/06;A61P31/14
• 代理公司: 上海藍迪專利事務所 31215
• 代理人: 徐筱梅;張翔

技術領域

本發明涉及一類對丙型肝炎病毒（HCV）的復制具有抑制活性的含有五元芳雜環結構的化合物，以及制備這些化合物的方法和用途。更具體地說，涉及具有以下結構的化合物I以及制備方法和這些化合物在抗丙肝病毒感染領域中的應用。?

背景技術

丙肝病毒全球感染近1億7千萬人，具有很高的發病率（2%–3%）和死亡率。HCV一般是用核苷類似物利巴韋林（ribavirin）聯合人α-干擾素（α-IFN）進行廣譜的抗病毒治療。但患者耐受性差，不能對各型HCV病毒均等起效，由于療效不佳，副作用大的原因，有必要研發直接作用于HCV在人類細胞中合成的蛋白質的抗HCV藥物，即直接作用的抗病毒藥物“direct?acting?antivirals”（DAAs）。這些藥物大多數小分子藥物，通過抑制重要的酶及靶點蛋白質起作用，常見的酶及靶點有NS3（蛋白水解酶），NS5A和NS5B（RNA依賴性RNA聚合酶）等等。近期批準上市的抗HCV藥物telaprevir，boceprevir，simeprevir和sofobuvir就是直接作用于NS3蛋白酶和NS5B?RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑。但它們在單獨用藥是均不能有效根治HCV感染，因為HCV會很快進化出對DAA藥物的抗性。此外，這幾個新藥仍是通過與利巴韋林和（或）干擾素制劑合用進行HCV的臨床治療的，在一定程度上，仍然存在藥物耐受性差的缺點。?

為解決當前HCV治療過程中存在的耐受性差和易產生抗藥性的問題，可以考慮采用針對多個靶點具有不同作用機理的多種DAA藥物聯合用藥的療法，故有必要進行新型的抗HCV藥物的研發。?

發明內容

本發明的目的是尋找一類新型的含有五元芳雜環的化合物及其藥學上可接受的鹽，這種化合物具備對HCV復制的抑制作用。?

本發明的另一目的是提供一種制備含有五元芳雜環的化合物及其藥學上可接受的鹽的方法。?

本發明的另一目的是提供一種用于治療HCV感染的組合物，該組合物包含治療有效量的一種或多種所述抗HCV化合物及其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。所述藥學上可接受的鹽包括但不限于該化合物與鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸等的加成鹽。?

本發明的再一目的是提供一種所述抗HCV化合物及其藥學上可接受的鹽在制備抗HCV藥物中的應用。?

本發明所述的含有五元芳雜環的化合物及其藥學上的鹽具體結構如通式I所示：?

其中，?

X為-N-或-C-；?

Y為-N-或-C-；?

M是選自以如下方式與五元芳雜環相拼接的苯環結構?

或

或是取代的烯烴結構?

R¹是氫、C₁–C₆烷基、C₁–C₇環烷基或苯環，其中苯環任選地被1、2或3個取代基取代；其中在苯環上的取代基各自獨立地選自鹵素、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基、雜芳基、CONR^aR^b、(CH₂)_0-3NR^aR^b、O(CH₂)_1-3NR^aR^b、O(CH₂)_0-3CONR^aR^b、O(CH₂)_0-3芳基、O(CH₂)_0-3雜芳基或OCHR^cR^d；?

R^a和R^b每個獨立地選自氫、C_1-4烷基或C(O)C_1-4烷基；?

或R^a、R^b和其所連接的氮原子一起形成4–7個環原子的雜脂肪族環，其中所述環任選被鹵素、羥基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基取代；?

R^c和R^d每個獨立地選自氫或C_1-4烷氧基；?