[發(fā)明專利]一種手性的1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙醇的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410064211.1
• 申請日: 2014-02-26
• 公開（公告）號: CN103819396A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳勇;海俐;雷凡;李曉岑
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，涉及一種手性的1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙醇合成方法及其應(yīng)用。?

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背景技術(shù)

成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，該家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成員。FGFR參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個過程。由于作用廣泛，F(xiàn)GFR及其他RTK在正常情況下受到嚴(yán)格調(diào)控。在腫瘤中，如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，F(xiàn)GFR激活突變或者配體/受體過表達(dá)導(dǎo)致其持續(xù)激活，不僅與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、不良預(yù)后等密切相關(guān)，并且在腫瘤新生血管生成、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等過程中也發(fā)揮重要作用。因此，F(xiàn)GFR被公認(rèn)為是抗腫瘤重要靶點，F(xiàn)GFR小分子抑制劑的研發(fā)逐步受到越來越多的關(guān)注。FGFR抑制劑作為抗腫瘤化合物已有報道，如WO?2002022598。其中LY2874455為一種特異性FGFRs的抑制劑，目前已經(jīng)進(jìn)入二期臨床，前景十分看好。?

S-1-（3,5-二氯吡啶-4-基）乙醇是一種合成FGFR抑制劑LY2874455的重要中間體，而之前的文獻(xiàn)報道采用HPLC手性柱分離消旋體得到單一的手性異構(gòu)體S-1-（3,5-二氯吡啶-4-基）乙醇，并僅僅通過振動圓二色光譜和紅外光譜進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體絕對構(gòu)型的鑒定，如CN102421769A。其方法收率低，分離成本高，制備周期長，無法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。?

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發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種高收率的不對稱合成法，用于制備具有光學(xué)活性的1-（3,?5-二氯吡啶-4-基）乙醇，該方法步驟短，制備簡單，設(shè)備要求低，收率和光學(xué)純度均很高，是適合工業(yè)生產(chǎn)的方法。?

本發(fā)明提供的一種手性的1-（3,5-二氯吡啶-4-基）-乙醇及磺酸酯的合成方法，其特征包括以下步驟：?

a.???????3,?5-二氯吡啶（I）在胺基鋰的作用下與乙醛反應(yīng)生成（±）-1-（3,?5-二氯吡啶-4-基）-乙醇（II）;

b.???????（±）-1-（3,?5-二氯吡啶-4-基）-乙醇(II)在氧化劑的作用下生成1-（3,?5-二氯吡啶-4-基）-乙酮(III);?

c.???????1-（3,?5-二氯吡啶-4-基）-乙酮(III)在相應(yīng)手性配體存在下與硼烷試劑反應(yīng)，制得單一光學(xué)異構(gòu)體的1-（3,?5-二氯吡啶-4-基）-乙醇(IV);

作為優(yōu)選方式，所述步驟a中，使用的溶劑為四氫呋喃、乙醚、正己烷、環(huán)己烷中一種或多種；

作為優(yōu)選方式，所述步驟a中，使用的胺基鋰為二異丙基胺基鋰；

作為優(yōu)選方式，所述步驟a中，3,?5-二氯吡啶與乙醛的摩爾比為：1:1~10；反應(yīng)溫度為：-78^oC~0^oC；反應(yīng)時間：1~12小時；

作為優(yōu)選方式，所述步驟b中，所使用的溶劑為二氯甲烷或乙腈；氧化劑為吡啶氯鉻酸鎓鹽、吡啶重鉻酸鎓鹽、瓊斯試劑（Jones）、戴斯-馬丁試劑（Dess-Martin）中一種或多種；（±）-1-（3,?5-二氯吡啶-4-基）-乙醇（II）與氧化劑的摩爾比為：1:1~5；反應(yīng)溫度為：-20^oC~60^oC；反應(yīng)時間為：1~12小時；

作為優(yōu)選方式，所述步驟c中，所使用的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)中一種或多種；手性配體選自：S-2-甲基-CBS-惡唑硼烷或者R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷；硼烷試劑選自：硼烷二甲硫醚、硼烷四氫呋喃、硼烷吡啶中一種或多種；

作為優(yōu)選方式，所述步驟c中，1-（3,?5-二氯吡啶-4-基）-乙酮（III）、手性配體及硼烷試劑的摩爾比為：1:0.1-1:1-10，

進(jìn)一步優(yōu)選，1-（3,?5-二氯吡啶-4-基）-乙酮（III）、手性配體及硼烷試劑的摩爾比為：1:0.2:5；反應(yīng)溫度為-40^oC~60^oC，優(yōu)選-10^oC；反應(yīng)時間為1~12小時；