[發明專利]新青霉素晶體制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201410063158.3
• 申請日: 2014-02-25
• 公開（公告）號: CN104130270B
• 公開（公告）日: 2017-01-04
• 發明（設計）人: 王建;雅克·杜馬;保羅·埃利希
• 申請（專利權）人: 拜徳里希醫藥保健有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/18;A61K31/431;A61P31/04
• 代理公司: 中國商標專利事務所有限公司11234
• 代理人: 宋義興,馬云超

技術領域

本發明涉及一種新青霉素晶體制劑及其制備方法，屬于藥物化合物領域。

背景技術

新青霉素(英文名稱為：Azlocillin?Sodium)，其化學名稱為：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3，2，0]庚烷-2-甲酸鈉鹽。分子式：C20H22N5NaO6S，分子量：483.47，結構式如下。

新青霉素（C20H22N5NaO6S）是一種新型的半合成脲基類青霉素，具有一定的耐酸性。C20H23N5O6S對革蘭氏陽性和陰性菌有效，其效果與哌拉西林、美洛西林等相近，而對綠膿桿菌的作用是普通青霉素的10倍以上，良好的抗菌活動，使其成為治療感染性疾病的常用藥物之一。

新青霉素（C20H22N5NaO6S）1977年由聯邦德國Bayer公司原研制，商品名：賽克偌朋，由拜德里希公司上市。拜德里希公司源于德國，從屬于拜耳。1863年8月1日，商人富黎德里希·拜耳（Friedrich?Bayer）與約翰·富黎德里希·威斯考特（Johann?Friedrich?Weskott）在今天德國烏帕塔的巴門（Barmen）創建了——“富黎德里希·拜耳公司”（Friedr.Bayer?et?comp.）。二十世紀80年代以來，在美、英等國應用，1983年收入美國藥典20版補充卷中，1985年21版美國藥典仍然收載，它對綠膿桿菌的殺菌作用比羧芐青霉素大十倍左右，同時也有氨芐青霉素的抗革蘭氏陽性菌的作用，并且保留羧芐青霉素對腸道細菌的活力，因此從上世紀80年代以來，在美、英、日等國家獲得廣泛的應用。

新青霉素酸（C20H23N5O6S）自身比較穩定，在干燥狀態下可以保存12個月不變質。但當它被稀釋成溶液后，就變得不穩定起來，特別是在pH>9的堿溶液中，分解速度非常快。新青霉素酸的晶型對其質量、生物利用度等有很大的關系，而結晶過程是影響其質量和晶型的重要因素。最佳的結晶工藝，不僅可以較好的實現工業化生產，同時可以使新青霉素酸的質量得到較大提高。因此，深入細致的研究新青霉素酸的結晶工藝顯得尤為重要。

目前市場上新青霉素一般是采用新青霉素酸與氫氧化鈉溶液反應制得新青霉素溶液，然后通過凍干得到產品。這種方法得到的產品是無定型粉末，產品穩定性差，生產周期長，成本高。而傳統的溶媒結晶工藝通常需要使用大量的丙酮和乙酸乙酯溶劑，尤其是丙酮閃點低，十分容易引起燃燒。因此，新青霉素傳統的生產工藝無論在產品安全性還是生產安全性上都存在極大的安全隱患。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新青霉素晶體制劑及其制備方法，使新青霉素晶體制劑具有顆粒小、粒徑分布均勻、流動性好、結晶工藝簡單、有機溶劑殘留量低、穩定性高、安全性好、毒副作用小、不易過敏等優點。

為解決上述技術問題，本發明的新青霉素晶體制劑采用X-衍射粉末衍射測定，其圖譜具有下列衍射角（2θ）和D值，誤差為±0.2°；以角表示依次為6.6°，9.8°，11.5°，14.2°，16.3°17.8°，18.2°，19.5°，20.8°，21.6°，22.3°，22.9°，23.6°，24.1°，25.3°，27.8°，28.8°和30.5°，D值依次為12.43，9.26，7.78，6.21，5.28，5.01，4.84，4.57，4.45，4.27，4.12，3.97，3.89，3.78，3.68，3.52，3.30，3.21，3.09和2.93。

為解決上述技術問題，本發明的新青霉素晶體制劑的制備方法，該方法包括如下步驟：

步驟1，將新青霉素粗品溶解于甲醇和甲乙酮混合溶劑中，加活性炭吸附并進行過濾，將濾液進行降溫析出晶體，晶體用甲醇和甲乙酮混合溶液洗滌，通過減壓干燥得到第一次精制新青霉素產品。

步驟2，將第一次精制新青霉素產品溶解于熱甲乙酮溶液中，用高效過濾器壓濾，混合液進行降溫減壓濃縮，再冷卻析出晶體，過濾，減壓干燥得到新青霉素晶體制劑。

作為本發明的改進，該步驟1中新青霉素粗品與甲醇和甲乙酮混合溶劑的重量比為1：1.6～3，混合溶劑中甲醇和甲乙酮的重量比為1：2。

作為本發明的改進，該步驟1中濾液進行降溫析出晶體的溫度為0～5℃，混合洗滌溶液中的甲醇和甲乙酮的重量比為1：2。

作為本發明的改進，該步驟1中濾液析出晶體時進行攪拌，攪拌時間為1～1.5小時。