[發明專利](3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氫-2H-環戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一種晶型及相應晶體的制備方法

無效

• 申請號: 201410059857.0
• 申請日: 2014-02-21
• 公開（公告）號: CN103819436A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 楊波;李延華
• 申請（專利權）人: 天澤恩源（天津）醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D307/935
• 分類號: C07D307/935
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團

(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氫-2H-環戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一種晶型及相應晶體的制備方法?

技術領域

本發明涉及一種他氟前列素中間體的結晶提純新方法及晶體數據。?

背景技術

Merk公司推出的他氟前列素是一種新型前列腺素衍生物，是首個不含防腐劑的前列腺素類似物滴眼液，用于治療開角型青光眼，主要作用機制是促進房水經葡萄膜鞏膜途徑排出，從而降低眼壓。?

他氟前列素的合成一般采用Corey?Lactone為原料，經氧化，連接ω鏈，氟化，DIBAL還原，Wittig反應，酯化及相應的保護和脫保護步驟得到最終產品，如Tetrahedron?Letters45(2004)1527-1529），EP0850926。其中(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氫-2H-環戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）是引入雙氟原子后的第一個中間體。?

在上述文獻中，化合物1以三氟化硫嗎啉為氟化試劑，反應得到2后只進行簡單處理就進行后續的脫保護步驟。實際在羰基轉化成同碳二氟化合物的過程中，羰基有可能通過烯醇化再氟化得到單氟產物7（約22%）,再經多步反應生成他氟類似物8：?

化合物8與他氟前列素性質相近，通過常規手段（如柱層析）極難分離。所以得到高純度的化合物2對他氟前列素的合成極為重要。?

通過改變氟化條件，有可能改變產物2和7的比例。但經過多次試驗發現，改變溶劑或改變氟化試劑（Deoxofluor）對減少副產物7的生成無明顯作用，在反應體系中加入少量叔胺，如N-甲基嗎啉，副產物7僅能減少至17%。使用柱層析也很難對2和7進行有效分離。?

發明內容

本發明提供一種化合物(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氫-2H-環戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）的晶型,其結構如式2所示,所述晶型的X-射線粉末衍射（XPRD）圖上在下述2θ角有特征峰：3.96°,11.86°,13.84°,15.64°,16.76°,18.00°,19.26°,20.58°,21.54°,23.20°,25.14°,26.28°,27.48°,28.04°,29.52°,31.40°,32.14°,33.72°,35.12°,36.68°,39.26°,41.40°，誤差為0.2°；?

較佳地，所述晶型的X-射線粉末衍射（XPRD）圖上在下述2θ角還有特征峰：7.92°,12.96°,15.90°,17.06°,18.66°,19.90°,21.94°,23.44°,25.72°,26.76°,27.84°,28.98°,30.12°,32.88°,34.50°,37.92°,40.50°，誤差為0.2°。?

本發明提供的(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氫-2H-環戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）的晶型，在差示掃描量熱法（DSC）圖譜65℃～75℃存在一個吸熱峰；較佳地，所述晶型有如圖1所示的差示掃描量熱法圖譜（DSC）。?

本發明還提供一種具有上述晶型參數的(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氫-2H-環戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）晶體的制備方法，包括以下步驟實現：?

（1）將權利要求1-6任一所述的式2化合物的粗品與溶劑a混合加熱溶解，得到溶液a，?

（2）將溶液a冷卻,析出權利要求1-6任一所述的式2化合物晶體。?

所述溶劑a包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈；式2化合物與所述溶劑a的比例為0.1～0.5?（m:v）。?

本發明還提供一種具有上述晶型參數的(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氫-2H-環戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（2）晶體的制備方法，包括以下步驟實現：?

（1）將權利要求1-6任一所述的式2化合物的粗品用溶劑b加熱溶解，得到溶液b；?

（2）向溶液b中加入與式2化合物不混溶的溶劑c,冷卻，析出權利要求1-6任一所述的式2化合物晶體。?