[發明專利]利托那韋作為雌激素受體調節劑的應用

無效

• 申請號: 201410057901.4
• 申請日: 2014-02-20
• 公開（公告）號: CN103816151A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 項瑾;楊芳;魏蕾;鄭忠亮;張京偉;王瑩;胡鵬超;蘇可
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61K31/427;A61P35/00;A61P5/30
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

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技術領域

本發明涉及醫藥領域，更具體涉及利托那韋、利托那韋的代謝物和/或利托那韋的代謝物衍生物和/或利托那韋的結構類似物作為雌激素受體調節劑的新用途。

背景技術

利托那韋（Ritonavir，RTV）為人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制劑，阻斷該酶促使產生形態學上成熟HIV顆粒所需的聚蛋白，使HIV顆粒因而保持在未成熟的狀態，從而減慢HIV在細胞中的蔓延，以防止新一輪感染的發生和延遲疾病的發展。

近年有文獻報導利托那韋能抑制肺癌、卵巢癌（Sato等，Int?J?Oncol,（2012），41(1):46-52；Kraus等，Blood?Cancer?Journal，(2013)，3,?e103；Anjaiah等，J?Thorac?Oncol，（2011）,?6:?661–670；Kumar?等，Mol?Cancer，（2009）,?8:?26.）。美國專利（US?8,501,792?B2）保護Desthiazolyl?Ritonavir這一利托那韋的代謝物及相關衍生化合物用于治療癌癥，但該類化合物抗癌的相關機制不清楚，沒有明確利托那韋抗癌作用的靶標蛋白。

雌激素能促進細胞的分裂增殖，刺激潛在的腫瘤生長。癌癥的發生與體內雌激素水平有關。乳腺癌、子宮肌瘤、卵巢癌、前列腺癌等與雌激素信號通路的異常有密切的聯系。雌激素信號通路中的一個重要蛋白是雌激素受體（estrogen?receptor,?ER），ER是甾體激素受體，屬于轉錄因子核受體超家族成員。核受體是一類能與DNA應答元件結合的配體依賴的轉錄調控因子，它們在生殖、發育和代謝等生命過程中起重要的調控作用。核受體信號通路的異常將導致癌癥、不育、肥胖、糖尿病和骨質疏松等疾病，因此該家族是一類重要的藥物作用靶標。雌激素在體內通過ER的介導而發揮其生理作用。到目前為止已發現兩種雌激素受體，早期發現的雌激素受體稱為ERα（Green等，Nature，(1986)，320:134-139）。第二種受體發現較晚，稱為ERβ（Kuiper等，Proceedings?of?the?National?Academy?of?Sciences?of?the?United?States?of?America，(1996)，93:5925-5930）。ER包含6個結構域（A~F），它們組成4個主要的功能域，C端的E域組成配體結合域（LBD），該域決定ER與雌激素這一配體的特異性結合。雌激素受體調節劑指能與雌激素受體結合，并產生受體激動和/或拮抗作用的配體化合物，可分為雌激素受體激動劑、拮抗劑和選擇性調節劑（兼具兩種活性）。研究表明，雌激素受體調節劑和雌激素競爭性與癌細胞的雌激素受體配體結合域結合后，形成配體-受體復合物，引起ER構象改變，使DNA結合區不能暴露，不能激活基因的轉錄，從而拮抗激素的許多活性，是用于治療激素相關癌癥的一類非常重要的藥物。目前已經商品化的雌激素受體調節劑包括他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬和氟維司群。但在不少患者的身上，這些藥物的效果并不理想，即出現耐藥及復發，英國劍橋大學的研究人員卡洛斯·卡爾達斯說，約三分之一的乳腺癌患者都對他莫昔芬等藥物有耐藥性，50%的患者復發（Bertone等，Lancet，（2005），365:101-102），因此需要發掘更多雌激素受體調節劑，供不同的耐藥患者選擇，提高治療效果，延長患者生命。

發明內容

本發明的目的是提供利托那韋、利托那韋的代謝物和/或利托那韋的代謝物衍生物和/或利托那韋的結構類似物的一種新用途，此新用途是作為雌激素受體調節劑。

因此，本發明涉及利托那韋、利托那韋的代謝物和/或利托那韋的代謝物衍生物和/或利托那韋的結構類似物在制備預防或治療與激素相關癌癥藥物中的應用。

利托那韋的代謝物的結構式如式1所示：

式1

所述的利托那韋代謝物的衍生物，結構如式2所示：

式2

所述的利托那韋的結構類似物，結構如式3所示：

式3

式2和式3中，R₁、R₂、R₃、R₄及R₅獨立地為H或C1-6烷基或芳基或芳基C1－6烷基。