[發明專利](3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸的結晶形式

有效

• 申請號: 201410057544.1
• 申請日: 2007-12-03
• 公開（公告）號: CN103923169A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 斯圖爾特·蒂莫克;埃里克·哈根;詹森·漢科
• 申請（專利權）人: 科內圖斯醫藥公司
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;A61K38/06;A61P1/16
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 王思琪;鄭霞

本發明涉及(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸的結晶形式。本發明進一步涉及含有這種結晶形式的藥物組合物，以及這種藥物組合物和結晶形式在治療多種病癥中的用途，具體涉及在治療肝纖維化中的用途。

(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸(也稱作為(3S)-3[(2S)-2-({N[2-(叔丁基)苯基]氨基甲酰基}羰基氨基)丙酰氨基]-4-氧代-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸)具有式(I)所示的結構。這種化合物及其制法都被公開于已出版的國際專利申請WO-A-00/01666(參見實例75)中。在所公開的多步驟方法中，所述化合物通過使用三氟乙酸將相對應的叔丁酯脫保護來釋放。在硅膠色譜后，分離岀的化合物呈無色玻璃狀。

如果將化合物開發為藥物，那么重要的是得到這樣形式的化合物，該形式的化合物（通常被稱為藥物物質）可大規模可靠地制備及純化，且儲存時不會降解。因此，結晶（優選高熔點）形式的化合物是理想的，原因在于高熔點結晶固體往往易于通過再結晶純化且儲存時穩定。

本發明首次提供了(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸的結晶形式。描述了若干種特定多晶型及其制法。

本發明進一步提供了：一種含有式(I)化合物的結晶形式以及藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物；一種用作藥物的式(I)化合物的結晶形式；一種用在肝纖維化的治療中的式(I)化合物的結晶形式；式(I)化合物的結晶形式用于制造用于治療肝纖維化的藥物的用途；一種治療哺乳動物中的肝纖維化的方法，所述方法包括將有效量的式(I)化合物結晶形式施與需要這種治療的哺乳動物；以及式(I)化合物的結晶形式與額外的藥理活性化合物的組合。

在優選的方面中，本發明提供了式(I)化合物的若干種特定多晶型。這些多晶型中的每一種都具有獨特的三維結晶構型，其可以通過晶體晶格衍射電磁輻射(例如粉末X射線衍射、紅外光譜、拉曼光譜)、其熔融特性(例如差示掃描量熱)及固態NMR分析等方式進行表征。為了方便，各個多晶型用羅馬數字表示，但該描述符號本身不具有技術意義。

當通過差示掃描量熱(DSC)進行分析時，晶型I由于熔融在156℃(±2℃)時出現吸熱尖峰。所觀測到的DSC熱分析圖再現于圖1中。當通過粉末X射線衍射(PXRD)分析時，晶型I具有在7.7、14.1、21.4、26.6及29.4度2θ(±0.1度)處的獨特峰。所觀測到的PXRD圖樣再現于圖2中，全體峰列在下表1中。

表1-晶型I的PXRD數據

當使用固相金剛石外部樣品（29.5ppm）作為參照通過固相¹³C?NMR進行分析時，晶型I具有在135.6、127.5及18.8ppm處的獨特化學位移。所觀測到的¹³C?NMR光譜再現于圖3中(用星號標記的峰是自旋邊峰)，全體峰列在表2中。強度值為峰高的測量值，其可根據在數據獲知期間所設定的實驗參數以及樣品的熱歷史而發生改變，因此其并不具有任何定量意義。

表2-晶型I的¹³C?NMR數據

當使用三氟乙酸(50%體積/體積，在水中)外部樣品（-76.54ppm）作為參照通過固相¹⁹F?NMR進行分析時，晶型I具有在-141.9ppm處的獨特化學位移。所觀測到的¹⁹F?NMR光譜再現于圖4中(只示出了光譜的中心譜帶部分)。全體波峰為-138.4、-139.1、-139.4(肩)、-140.9、-141.9、-151.8、-152.9、-154.2、-154.7(肩)、-156.1及-156.5(肩)ppm。