[發(fā)明專利]一種含卡泊芬凈的凍干粉針劑藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410057334.2
• 申請日: 2014-02-20
• 公開（公告）號: CN104116716A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 余悅東;馮衛(wèi)
• 申請（專利權(quán)）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K38/12;A61P31/10;F26B5/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種含卡泊芬凈的凍干粉針劑藥物組合物。

背景技術(shù)

醋酸卡泊芬凈為卡泊芬凈的二乙酸鹽，而卡泊芬凈是一種由GlareaLozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物合成而來的半合成脂肽(echinocandin)化合物。卡泊芬凈能抑制許多絲狀真菌和酵母菌細(xì)胞壁的一種基本成份---β(1，3)-D-葡聚糖的合成。哺乳類動物的細(xì)胞中不存在P(1，3)-D-葡聚糖。

體外藥理學(xué)研究顯示，醋酸卡泊芬凈對許多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌具有抗菌活性。目前尚未建立針對P(1，3)-D-葡聚糖合成抑制劑檢測的標(biāo)準(zhǔn)藥物敏感性試驗方法。而且藥物敏感性試驗的結(jié)果也不一定與臨床結(jié)果有必然聯(lián)系。

在一系列的體外研究中，未發(fā)現(xiàn)卡泊芬凈有致突變或具有遺傳毒性。另外，在小鼠體內(nèi)進(jìn)行的骨髓染色體試驗中，當(dāng)經(jīng)靜脈注射的卡泊芬凈劑量高達(dá)12.5mg/kg，也沒有發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。單劑量卡泊芬凈經(jīng)1小時靜脈輸注后，其血漿濃度下降呈多相性。輸注后立即出現(xiàn)-個短時間的α相。接著出現(xiàn)一個半衰期為9至11小時的β相。另外還會出現(xiàn)一個半衰期為27小時的γ相。影響卡泊芬凈血漿清除的主要機(jī)制是藥物分布而不是排出或生物轉(zhuǎn)化。大約75%放射性標(biāo)記劑量的藥物得到回收:其中有41%在尿中，34%在糞便中。卡泊芬凈在給藥后的最初30個小時內(nèi)，很少有排出或生物轉(zhuǎn)化。卡泊芬凈與白蛋白的結(jié)合率很高(大約97%)。通過水解和N-乙酰化作用卡泊芬凈被緩慢地代謝。有少量卡泊芬凈以原型藥形式從尿中排出(大約為給藥劑量的1.4%)。原型藥的腎臟清除率低。

在一項開放無對照組的研究中，對患有肺部或肺部以外侵襲性曲霉菌病(lA)的病人(年齡:18歲至80歲)進(jìn)行了使用卡泊芬凈的安全性、耐受性和療效的研究。這些病人是對其它治療無效(采用其它療法病情繼續(xù)發(fā)展或沒有改善)，或者是不能耐受(腎臟毒性、與藥物輸注有關(guān)的反應(yīng)或其它急性反應(yīng))的病人。患肺部曲霉菌病的病人其診斷是確定的或者是很可能的，而患肺部以外曲霉菌病的病人其診斷部確定的，病人在接受單劑量70mg的負(fù)荷劑量后，每日給藥50mg。平均持續(xù)的治療時間為31.1天(范圍:1至162天)。81%的病人為對既往抗真菌治療無效的病人。而且他們中的大多數(shù)病人患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤，或者接受了同種異體骨髓移植治療。

由一個獨立的專家小組對病人的資料進(jìn)行了分析。在接受了至少一劑卡泊芬凈治療的病人中，有41%的病人(22/54)治療有效，即所有體征和癥狀以及相關(guān)的放射學(xué)照片上的病變徹底消失(完全有效)或者出現(xiàn)有臨床意義的改善(部分有效)；而病情穩(wěn)定又未出現(xiàn)惡化被認(rèn)為是治療無效。在接受了7天以上卡泊芬凈治療的病人中，有49%的病人(22/45)治療有效。對于既往治療無效或不能耐受的病人，卡泊芬凈治療的有效率分別為34%（15/44）和70%(7/10)。

由于醋酸卡泊芬凈原料穩(wěn)定性極差，多種因素均導(dǎo)致其含量下降，有關(guān)物質(zhì)增加，因此制劑難度大，貯存條件苛刻，為避免降解后療效降低而不良反應(yīng)增加，降低臨床使用風(fēng)險，多個公開的技術(shù)方案采用不同手段解決制劑穩(wěn)定性問題。

首先，為解決長期貯存問題，所有技術(shù)方案均采用冷凍干燥技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)品制備。冷凍干燥技術(shù)是在低溫下保持物料在凍結(jié)狀態(tài)，使用高真空進(jìn)行升華干燥，可有效保持物料的物理化學(xué)特性，改善貯存條件，同時可延長有效期。但實際制備過程中存在能耗高、周期長的問題，且對設(shè)備及人員要求高，難度大。而保守估計，卡泊芬凈注射粉針劑預(yù)計在2018年中國預(yù)計的臨床需要為50萬支，全球達(dá)到500萬支。

其次，已查詢到的相關(guān)技術(shù)資料均采用類似賦形劑(填充劑)、緩沖劑處方，以有效改善產(chǎn)品穩(wěn)定性，但均未對處方及凍干工藝的相關(guān)性進(jìn)行研究。中國專利ZL97195514提到一種含抗真菌劑和乙酸鹽緩沖液的組合物，使用乙酸鹽緩沖液后有效改善了穩(wěn)定性，但專利中無數(shù)據(jù)提供，無法確認(rèn)其穩(wěn)定性情況；同時從其公開的技術(shù)背景來看，冷凍干燥的完整循環(huán)周期長達(dá)2天，生產(chǎn)效率低，能耗高。專利申請CN103118663A、CN102166186A、CN101516387A均提及使用不同緩沖體系或使用適量特定pH調(diào)節(jié)劑后，有助于改善組合物體系穩(wěn)定性，并分別采用不同技術(shù)手段來確認(rèn)穩(wěn)定性及安全性結(jié)果，但均未對凍干工藝進(jìn)行比對。

因此，有必要結(jié)合醋酸卡泊芬凈產(chǎn)品的凍干工藝進(jìn)行考察，在保證產(chǎn)品安全性及穩(wěn)定性的前提下，盡量縮短凍干周期，以降低生產(chǎn)能耗，同時提高生產(chǎn)效率。

發(fā)明內(nèi)容