[發明專利]兩種三聯苯并二惡嗪衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201410056590.X
• 申請日: 2014-02-19
• 公開（公告）號: CN103804392A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 劉宏偉;馬軻;韓俊杰;寶麗
• 申請（專利權）人: 中國科學院微生物研究所
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61K31/5395;A61P3/10;A23L1/30
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明涉及兩種三聯苯并二惡嗪衍生物及其應用，特別涉及兩種新的三聯苯并二惡嗪類化合物及其在作為α-葡萄糖苷酶抑制劑中的應用。

背景技術

糖尿病是人體內胰島素缺乏或者相對缺乏而引起的一種臨床常見病，世界衛生組織（WHO）將糖尿病主要分為兩種：I型糖尿病（或稱胰島素依賴型，IDDM）和II型糖尿病（或稱非胰島素依賴型，NIDDM）。其中II型糖尿病占了大多數，我國糖尿病患者有2000萬以上，其中近90％為II型糖尿病，并且出現多發性、年輕化的特點，嚴重威脅國民健康。

α-葡萄糖苷酶是小腸內麥芽糖、蔗糖或其他寡糖的水解酶，水解最終產生葡萄糖并經小腸吸收進入血液，是餐后血糖升高的主要原因。餐后高血糖可引起機體對胰島素的敏感性降低從而加劇II型糖尿病患者病情，甚至導致一系列并發癥。因而α-葡萄糖苷酶抑制劑將顯著提高對糖尿病的控制。目前市場上使用的α-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物主要為阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等，但是值得注意的是，目前使用的這些抑制劑都帶來了不同程度上的毒副作用，如胃腸道副作用、蕁麻疹、肝功能障礙、心臟系統風險等。因此，積極發展更安全、更強效的α-葡萄糖苷酶抑制劑是必要和緊迫的。

發明內容

本發明的一個目的是提供兩種新的三聯苯并二惡嗪化合物。

本發明所提供的三聯苯并二惡嗪化合物，為如式I或式II所示的化合物：

上述兩個化合物中，結構如式Ⅰ所示的化合物命名為sarcoviolinβ，結構如式Ⅱ所示的化合物命名為episarcoviolinβ。

所述化合物或其可藥用鹽在如下（A1）-（A4）任一中的應用也屬于本發明的保護范圍：

（A1）作為α-葡萄糖苷酶抑制劑；

（A2）制備治療和/或預防II型糖尿病的藥物；

（A3）制備抑制α-葡萄糖苷酶的藥物；

（A4）制備具有降糖作用的食品或功能保健品。

本發明的再一個目的是提供一種治療和/或預防II型糖尿病的藥物。

本發明所提供的治療和/或預防II型糖尿病的藥物，其活性成分為所述化合物或其可藥用鹽。

本發明的還一個目的是提供一種抑制α-葡萄糖苷酶的藥物。

本發明所提供的抑制α-葡萄糖苷酶的藥物，其活性成分為所述化合物或其可藥用鹽。

本發明的另一個目的是提供一種具有降糖作用的食品或功能保健品。

本發明所提供的具有降糖作用的食品或功能保健品，其活性成分為所述化合物或其可藥用鹽。

以上所有的所述藥物均可為片劑、粉劑、膠囊、口服液、乳劑、膏劑、霜劑、注射劑、混懸劑、酊劑、顆粒劑或氣霧劑。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規方法制備。

在本發明中，以上所有的所述治療和/或預防II型糖尿病具體體現在：降低Ⅱ型糖尿病模型大鼠的空腹血糖值。

本發明所提供的兩個新化合物均為首次被發現，亦沒有關于兩個化合物的化學合成方面的相關報道。為實現本發明所獲得的兩個新化合物的應用目的，發明人測試了兩個化合物化合物對α-葡萄糖苷酶的抑制活性，實驗證明式I所示化合物與式II所示化合物表現出很強的抑制α-葡萄糖苷酶的活性。通過測定兩個化合物對α-葡萄糖苷酶半數抑制濃度（IC₅₀值）顯示：式I所示結構的化合物抑制α-葡萄糖苷酶的強度是陽性對照藥物阿卡波糖的1296倍；式II所示結構的化合物抑制α-葡萄糖苷酶的強度是陽性對照藥物阿卡波糖的702倍。在以大鼠為模型動物實驗中，兩個化合物都可明顯降低Ⅱ型糖尿病模型大鼠的血糖值。

本發明的有益之處在于：式(I)和式(II)的兩個化合物均為首次發現。同時兩者均具有極其強效抑制α-葡萄糖苷酶的功效、并在防治II型糖尿病方面具有成藥潛力，為開發成為治療II型糖尿病創新藥物、開發抑制α-葡萄糖苷酶的創新型降糖藥物提供了新的物質基礎。具有潛在巨大的社會效益和經濟效益。另外，上述的兩個化合物分離自被大眾廣泛食用的真菌，其安全性具有初步的保障。

具體實施方式

下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規方法。

下述實施例中所用的材料、試劑等，如無特殊說明，均可從商業途徑得到。