[發(fā)明專利]野黃芩素在制備用于預防和/或治療血栓性疾病的藥物中的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410055602.7
• 申請日: 2014-02-19
• 公開（公告）號: CN103768047A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設計）人: 朱彥;常連贏;高秀梅;劉二偉;王志龍;張硯
• 申請（專利權）人: 天津中醫(yī)藥大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P7/02;A61P9/10;A61P3/10;A61P11/00;A61P3/06
• 代理公司: 北京柏杉松知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11413
• 代理人: 王春偉;劉繼富

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及野黃芩素在制備用于預防和/或治療血栓性疾病的藥物中的用途，特別是野黃芩素在制備用于抗血小板粘附、激活、釋放和/或聚集，尤其是抗血小板聚集的藥物中的應用。

背景技術

血栓性疾病是指由血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程所引起的疾病。血栓性疾病嚴重威脅人類的生命健康，其發(fā)病率高居各種疾病之首，且近年來還有漸增之勢，是當代醫(yī)學研究的重點和熱點之一。血栓形成是指在一定條件下，血液有形成分在血管內(nèi)(多數(shù)為小血管)形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，相應部位血液供應障礙的病理過程。依血栓組成成分可分為血小板血栓、紅細胞血栓、纖維蛋白血栓、混合血栓等。血栓栓塞是血栓由形成部位脫落，在隨血流移動的過程中部分或全部堵塞某些血管，引起相應組織和/或器官缺血、缺氧、壞死(動脈血栓)及淤血、水腫(靜脈血栓)的病理過程。

血栓性疾病的病因及發(fā)病機制十分復雜，迄今尚未完全明確，但近年的研究表明血小板在血栓性疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

血小板在維持血管完整性方面起著關鍵性作用。整個血管表面都覆蓋著一層完整的單層內(nèi)皮細胞，在正常情況下內(nèi)皮細胞不與血小板發(fā)生反應。血管內(nèi)皮受損后暴露出膠原纖維等內(nèi)皮下基質(zhì)。數(shù)秒后，循環(huán)中流動的血小板顆粒通過Von?Willebrand(vW)因子作為橋梁快速粘附于暴露的膠原等血管內(nèi)皮下組分。vW因子來源于血漿或血小板顆粒，正常情況下并不能與血小板結(jié)合，當vW因子與暴露的膠原結(jié)合后可導致其構(gòu)型發(fā)生改變，使其能夠與循環(huán)中未活化血小板上的GPIb受體結(jié)合。這些起始的血小板-血管作用引起了包括血小板激活的一系列反應。血小板激活后釋放顆粒成份，可導致更多血小板的粘附并隨后發(fā)生聚集，最終一層血小板覆蓋于受損的血管表面。聚集的血小板逐漸增多直至破損的內(nèi)皮被封堵。如果血管壁的損傷較重，單純的血小板粘附和聚集不足以完成封堵，則需要凝血系統(tǒng)的參與以形成更大和更牢固的血凝塊。血小板激活后形態(tài)發(fā)生明顯變化，膜磷脂蛋白成份重新排列，提供有效的磷脂膜表面以便凝血因子之間相互作用，凝血因子Va、VIIIa、IXa、Xa、XIa均可通過與血小板磷脂表面的結(jié)合而加快之間相互反應速度。雖然通過興奮劑可引起血小板激活，但血小板聚集過程主要是由血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體介導。該受體主要跟纖維蛋白原結(jié)合，在血小板間形成交聯(lián)橋，將血小板聯(lián)接在一起以形成血栓的支架。糖蛋白IIb/IIIa受體除了其在血小板聚集方面的主要作用外，它的另外一個作用是通過其配體參與血小板的粘附作用。形成富含血小板的團塊是血管損傷后的最初止血反應，然后纖維蛋白交織在血小板間形成一種網(wǎng)，最后形成不滲透的牢固的混合血栓。

在正常循環(huán)血液中，血小板處于靜息狀態(tài)，而在某些生理狀態(tài)或病理狀態(tài)下，血小板可以被激活。血小板激活劑引起血小板激活后的一系列反應，包括血小板形態(tài)改變，聚集及分泌。這些反應伴隨細胞內(nèi)鈣離子升高，蛋白磷酸化以及激活磷酸肌醇途徑，大部分血小板激活劑的受體由位于血漿膜的蛋白組成，細胞外及跨膜部分則是激活劑結(jié)合的主要部位。胞漿部位在受體結(jié)合后主要作用于激活誘導第二信使及離子通道的酶。G-蛋白介導受體和效應體之間的反應，其作用即可是激活性，也可是抑制性。大部分激活劑作用于二種代謝途徑以激活血小板。激活磷酸肌醇途徑產(chǎn)生第二信使，諸如1,4,5三磷酸肌醇和甘油二酯，它們通過增加細胞內(nèi)鈣離子濃度及激活細胞內(nèi)蛋白激酶而產(chǎn)生激活作用。鈣離子也可激活磷酸酯酶A2，后者可使膜磷脂釋放花生四烯酸，加速血栓素A2的生成。增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的水平可產(chǎn)生抑制性作用，前列環(huán)素(PGI2)就是通過刺激腺苷酸環(huán)化酶活化，增加cAMP的濃度而對血小板產(chǎn)生抑制作用。相反，凝血酶、二磷酸腺苷(ADP)和其它血小板激活劑則抑制細胞內(nèi)cAMP的生成，主要是抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，其它可有的機制包括激活環(huán)磷酸腺苷磷酸二酯酶，從而加速cAMP的代謝，降低cAMP的濃度而活化血小板。