[發明專利]基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前藥及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410054812.4
• 申請日: 2014-02-18
• 公開（公告）號: CN103834002A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 倪沛紅;王海蓉;何金林;張明祖;李飛;陶云鋒
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C08G65/00
• 分類號: C08G65/00;C08G65/48;A61K47/48;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明屬于生物醫用高分子材料領域，具體涉及一種基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前藥、其制備方法及其作為前藥的應用。

背景技術

全球每年有700多萬人因患癌癥失去生命，而且這個數字正在逐年上升。癌癥的治療是二十一世紀人類面臨的最大考驗和難題。據世界衛生組織2013年2月發布的調查報告顯示，2008年全球死于癌癥的人數達760萬，每年約有1300萬新增癌癥患者，其中三分之二新增癌癥患者和死于癌癥的患者來自發展中國家。

隨著科學技術的不斷進步與發展，目前已有多種行之有效的抗腫瘤藥物被臨床使用，但是，臨床上使用的藥物絕大多數是低分子量化合物（通常在500?g·mol^-1），在血液流動中的半衰期很短，具有較高的清除率。這些小分子藥物通常是通過多價而不是單價鍵與給定的受體結合。此外，它們可迅速擴散到體內健康組織，并在全身均勻分布，結果導致只有少量藥物到達靶位點，產生治療過程療效的不確定性與較大的毒副作用，因而大大限制了這些抗腫瘤藥物的應用。

許多優良的疏水性藥物，如紫杉醇，阿霉素等，由于極難溶于水和較大的毒性，從而限制了其在臨床上的應用。隨著人類對腫瘤學、分子生物學、藥學及化學等相關科學的不斷探索，使得對抗腫瘤藥物的研究有了長足的進步。

通過前藥化，可以有效地解決上述問題。前藥(prodrug)，也稱藥物前體、前驅藥物，是指經過生物體轉化后具有藥理作用的化合物，具體可分為載體前體藥物和生物前體藥物。其中，載體前體藥物是指具有活性的藥物與起運輸作用的載體通過共價鍵結合，在體循環過程中可通過簡單的水解作用卸除載體，釋放出活性化合物，發揮藥理作用。對于載體的結構，要求對生物體無害，并且能及時釋放出活性藥物。前藥本身并沒有生物活性或者活性很低，經過體內代謝后轉變為具有活性的物質，這一過程的目的在于提高藥物的利用率，增強靶向性，降低藥物的毒副作用。

通過對PEG進行末端官能化后與疏水性藥物鍵合制備前藥，可以極大地提高原藥的水溶性，增加藥物穩定性，減小毒副作用，延長原藥在體內的半衰期，因此，PEG在前藥的應用中得到了廣泛的研究。

與傳統的藥物釋放體系相比，具有刺激響應性的藥物載體具有一定的優點。表現為在特定的刺激作用條件下可以快速釋放出所包載或者鍵合的藥物，達到有效治療的目的。這些刺激作用包括：pH值，光強，離子濃度，氧化還原介質等。

一般來說，腫瘤和炎癥等病變組織內部的pH值都要比正常體液的pH值低，呈現出弱酸性。因此，可以很好地利用這一特點進行前藥的設計，將一些在酸性條件下易分解的組分引入前藥中。它們在水溶液中可以組裝成前藥膠束并穩定存在，但是在酸性條件下，酸敏感性基團或鏈段會發生斷裂使膠束被破壞，從而可以將其聚集在膠束內部的藥物快速地釋放出來，這些酸敏感性基團包括縮醛基、腙鍵、原甲酸酯等。

在現有技術中，已有一些關于酸敏感性的前藥的報道。但是，作為抗腫瘤前藥，應當具有良好的生物相容性和生物可降解性，并且，作為抗腫瘤前藥，還應當具有下列特征：在水溶液中可以形成穩定的聚合物膠束，親水性外殼起到穩定膠束、提高膠束血液循環時間的作用；前藥膠束在體內循環時，具有抗凝血和抗蛋白吸附的性能；當載藥膠束到達腫瘤或病變組織時，能夠利用局部組織的pH值較低的特點，破壞膠束，快速地釋放出抗癌藥物。

因此，需要尋求更多的藥效明顯、且在細胞環境下具有酸敏感性的抗腫瘤前藥。

發明內容

本發明的目的是，提供一種基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前藥，該阿霉素前藥具有良好的生物相容性和抑制腫瘤細胞增殖的能力，可用作制備抗癌藥物。

為達到上述目的，本發明的總體構思是：采用結構中含有酸敏感基團的聚乙二醇（PEG）作為基本原料，經“點擊”化學反應活化后與抗癌藥物阿霉素反應，制備基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前藥。具體為首先利用雙末端含二疊氮乙基二縮醛基的聚乙二醇（N₃-a-PEG-a-N₃）與對硝基苯基炔丙基碳酸酯反應，制備末端含酸敏感性縮醛基和對硝基苯基的聚乙二醇（NC-a-PEG-a-NC）；然后利用所制備的NC-a-PEG-a-NC與阿霉素鹽酸鹽反應，獲得基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前藥。

本發明具體的技術方案為：一種基于聚乙二醇的酸敏感性阿霉素前藥，由下列化學結構式表達：

；

n為35～135。