[發明專利]甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠及其應用

有效

• 申請號: 201410054357.8
• 申請日: 2014-02-18
• 公開（公告）號: CN103735501A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 梁豐;田娟;王婷
• 申請（專利權）人: 長沙晶易醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/06;A61K31/519;A61K47/36;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種甲氨蝶呤殼聚糖溫敏凝膠及其用途。

背景技術

類風濕關節炎（Rheumatoid?Arthritis，RA）是一種病因不明的慢性自身免疫性疾病，其致殘率高，嚴重影響患者工作能力和日常生活，給患者和社會造成沉重的負擔。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX，結構式見式1）為治療RA的錨定藥(anchor?drug)，即患者確診并需用藥時，如無禁忌癥，則應考慮服用MTX；當患者病情已控制，并開始逐漸減藥時，如未發生MTX相關的副作用，則應先減撤其它藥，最后才減撤MTX。目前，MTX作為治療RA的機制尚不明確，一般認為，小劑量MTX通過多種機制起效，且各作用機制間相互聯系。起效第一步：MTX抑制中性粒細胞的趨化作用，誘導細胞凋亡，直接抑制滑膜細胞和免疫炎癥細胞增生；維持長期療效：多谷氨酸化甲氨蝶呤（Methotrexate?pol_yglutamate，MTX-PG）促進腺苷釋放，與腺苷受體結合產生抗炎作用，或調節炎癥細胞因子的產生及活性。

式1MTX的化學結構式及其pKa

MTX治療RA的給藥途徑主要為口服、靜脈注射、肌肉注射和皮下注射，2010年歐洲抗風濕病聯盟（European?League?Against?Rheumatism,EULAR）確定皮下注射作為MTX治療RA金標準的新途徑。與口服相比，皮下注射MTX生物利用度高、吸收完全，療效顯著、耐受性好，且可減少生物制劑使用，降低患者的治療成本。與靜脈注射相比，皮下注射MTX峰濃度（maximum?plasma?drug?concentration，C_max）低、血藥濃度-時間曲線下面積（area?under?the?plasma?concentration?time?curve，AUC）大，從而使得皮下注射更加安全性有效。與肌肉注射相比，皮下注射耐受性較好，可減少患者疼痛。目前已有自注型MTX皮下注射劑，如德國Medac?GmbH的美國Antares?pharma?Inc的VIBEX^TMMTX。皮下注射具有上述多種優點，但皮下注射仍有66%患者有頭暈、嘔吐、腹部不適、味覺紊亂等不良反應，41%患者至少出現一種不良反應，53%的患者不良反應與藥物有關，5.7%患者有嚴重不良反應，9.3%的患者因無法忍受不良反應而放棄了MTX的治療。

MTX是目前常規使用劑型的口服片劑和注射劑。雖然，它確定是各種腫瘤和治療類風濕性關節炎的有效藥物之一，一些局限性卻始終無法解決。MTX的藥代動力學特性不令人滿意，可能會導致臨床治療效果不佳。文獻報道的藥代動力學參數，包括峰濃度，達峰時間，血藥濃度-時間曲線下面積（AUC），個體差異在30和90%之間。大量的給予MTX是在短時間內由腎臟排出，導致5–8h血漿半衰期短，而在在靶組織濃度較低。例如，腫瘤，炎癥關節等。MTX運送到細胞通過兩種不同的過程，分別為葉酸受體介導的能量依賴轉運與被動擴散。一旦MTX分子進入細胞，如果不進行外排轉運的話，它可以聚合谷氨酸側鏈生成一種有效的DHFR抑制劑，即MTX聚谷氨酸。增加MTX的劑量可能會具有更好的療效，但這也導致了較大的副作用的風險。一般情況下，臨床停用MTX的主要原因不是缺乏有效性而是毒性。胃腸道毒性，如惡心、腹部不適、口腔炎癥等為常見癥狀。雖然毒性的確切機制仍不清楚，一部分副作用是與MTX的代謝途徑直接相關。胃腸道不適和骨髓與抑制葉酸拮抗似乎是直接相關的，因為這些組織細胞增殖更新快，需要大量的嘌呤，胸苷嘧啶。7-OH-MTX是MTX的主要代謝產物，它不溶于水，給予高劑量MTX后可能引起腎毒性。這些副作用的限制了臨床MTX使用最大劑量。