[發明專利]用于制備前列腺素衍生物的方法

在審

• 申請號: 201410053537.4
• 申請日: 2007-02-06
• 公開（公告）號: CN103755737A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 平田隆;松川達也;增崎和浩;上野隆司
• 申請（專利權）人: 株式會社·Ｒ－技術上野;蘇坎波公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭煜;李炳愛

本申請是基于申請日為2007年2月6日、申請號為201110235768.3、發明名稱為“用于制備前列腺素衍生物的方法”的申請所提交的分案申請。

技術領域

本發明涉及用于制備前列腺素衍生物的方法，所述前列腺素衍生物適用于多種疾病或癥狀的治療，或作為用于制造治療活性化合物的中間體。

背景技術

前列腺素具有由下式所示的前列腺烷酸結構：

且有許多前列腺素具有多種治療效果。

科里(Corey)法是用于前列腺素合成的常規的、眾所周知的且具有代表性的方法。

科里法包括如下步驟，其中α，β-不飽和酮內酯(ketolactone)(III)由科里內酯(I)經科里醛(II)得到。

其中Ar為芳基。

也就是說，科里內酯(I)被氧化制得科里醛(II)，然后與由2-烷酰基膦酸二甲酯與氫化鈉反應制得的陰離子(烯醇化物)反應，制得α，β-不飽和酮(III)。

特別是，在合成ω鏈上具有鹵素原子的前列腺素化合物的過程中，當將ω鏈引入醛中時，很難保證將該方法用于工業用途的足夠的收率。ω鏈上具有鹵素原子的前列腺素化合物具有治療效果，其合成方法已經被研究過美國專利U.S.6，583，174、5，284，858和5，739，161，這些文獻的內容在此引入作為參考)。

以前，銅烯醇化物和鉈烯醇化物被嘗試用于將以鹵素原子取代的ω鏈以高產率引入前列腺素結構中。然而，使用銅烯醇化物的嘗試未能得到足夠的產率。盡管使用鉈烯醇化物的嘗試能夠顯著提高產率，由于鉈本身的毒性及鉈化合物的高成本，鉈烯醇化物并不適合用于工業方法。

其后，通過在堿如氫化鈉的存在下和鋅化合物反應使提高產率成為可能(美國專利U.S.5，529，529和5，468，880，這些文獻的內容在此引入作為參考)。該方法在從膦酸酯和所述堿制備烯醇化物后需要金屬與鋅置換，使得操作步驟的繁瑣和復雜性沒能得到解決。另外，由于以濕氣污染反應體系使產率降低，反應溶劑的脫水和鋅化合物的干燥是強制性的。此外，作為工業方法時，問題仍然存在，例如，產生含有鋅離子的廢液。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種用于制備前列腺素衍生物，尤其是ω鏈上具有一個或多個鹵素原子的那些前列腺素衍生物的簡單、高效且可工業應用的方法。

因此，本發明提供用于制備式(A)的前列腺素衍生物的方法：

其中，A₁為氫原子或對羥基的保護基；

Y為-OA₂，其中A₂為氫或對羥基的保護基；

W為-R_1-Q，其中R₁為飽和的或不飽和的二價低級或中級(medium)脂肪族烴殘基，所述脂肪族烴殘基為未取代的或被鹵素、低級烷基、羥基、氧代基(oxo)、芳基或雜環基取代，且脂肪族烴中至少一個碳原子任選地被氧、氮或硫取代，Q為-CH₃、-COCH₃、-OH、-COOH或其官能衍生物；或

Y和W可以兩者一起形成由下式所表示的基團：

其中R₁’為二價飽和的或不飽和的低級或中級脂肪族烴殘基；

R₃為飽和的或不飽和的低級至中級未取代的或被低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(低級)烷基、環(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環基氧基取代的脂肪族烴殘基；環(低級)烷基；環(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環基；雜環基氧基；

X₁和X₂為氫、低級烷基或鹵素；和

Z為=CH-或-CH=CH-，

條件是-OA₁和Q可一起形成

其包含由式(1)所代表的醛：

其中Y、W和A₁具有如上述相同的含義；

B為單鍵或-CH₂-，

與由式(2)所代表的2-氧代烷基膦酸酯：

其中X₁、X₂和R₃具有如上述相同的含義；和

R₂為低級烷基；