[發明專利]一種氯甲基異丙基碳酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 201410053364.6
• 申請日: 2014-02-18
• 公開（公告）號: CN104844459A
• 公開（公告）日: 2015-08-19
• 發明（設計）人: 張揚;李輝寧;張才山;李明成
• 申請（專利權）人: 揚州三友合成化工有限公司
• 主分類號: C07C69/96
• 分類號: C07C69/96;C07C68/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于抗病毒化學藥物領域，具體涉及一種氯甲基異丙基碳酸酯的制備方法。?

背景技術

替諾福韋酯(tenofovir?disoproxil?fumarate，替諾福韋雙異丙酰氧基甲酯富馬酸鹽)，化學名為(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基]-l-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙(異丙酰氧基甲基)酯富馬酸鹽，是美國Gilead?Sciences公司研發的核苷酸逆轉錄酶抑制劑，是一可口服的開環核苷酸單膦酸酯的前藥，結構式如下：?

替諾福韋酯口服吸收后迅速轉變成替諾福韋（R）-9-[2-(?膦酰甲氧基)?丙基]腺嘌呤(PMPA)。PMPA被證實對人類免疫缺陷病毒HIV及其他逆轉錄酶病毒具有廣譜的抗病毒活性，已于2001年經美國FDA批準用于臨床治療艾滋病的藥物。而且替諾福韋酯針對慢性乙型肝炎病毒HBV感染的臨床試驗也證明其可以作為乙型肝炎的一線治療藥物。

目前合成替諾福韋酯，主要通過PMPA與氯甲基異丙基碳酸酯兩個片段的合成，其反應式如下：?

PMPA的合成方法已有了大量的報道，但是對其側鏈氯甲基異丙基碳酸酯的合成報道卻很少，目前眾多企業在氯甲基異丙基碳酸酯的合成時，均利用氯甲酸氯甲酯和異丙醇在縛酸劑的條件下，合成氯甲基異丙基碳酸酯(US?5922695?A?)。該方法合成時，首先使用了高毒物質氯甲酸氯甲酯，其次使用縛酸劑（吡啶、三乙胺等有機堿）后，會產生大量的副產——縛酸劑的鹽酸鹽（如吡啶鹽酸鹽、三乙胺鹽酸鹽等），如不及時回收利用，則在實際生產過程中，不僅會產生大量的廢棄物，而且要不斷投入新的縛酸劑，從而使生產成本增加；如果回收利用則亦會產生大量的副產氯化鈉鹽或鹽水（CN?102584684A），此副產不宜處理。

發明內容

本發明的目的是提供一種產率高、經濟實用、易于控制、危險性小、成本較低和清潔的氯甲基異丙基碳酸酯制備方法，解決了氯甲酸氯甲酯和異丙醇在縛酸劑的條件下，合成氯甲基異丙基碳酸酯過程中存在的問題。?

為了實現上述的目的，本發明技術方案如下：?

一種氯甲基異丙基碳酸酯的制備方法，該方法包括以下步驟：

于溶劑中，在氯甲酸異丙酯和多聚甲醛中，加入催化劑后，置于10℃—40℃溫度下反應，將得到的反應物經過脫溶、減壓蒸餾，得到高純度的氯甲基異丙基碳酸酯，其反應式為：

所述催化劑為烷基咪唑類離子液體。?

所述烷基咪唑類離子液體為：,其中R為：–C₂H₅、–C₃H₇、–C₄H₉、–C₅H₁₁、–C₆H₁₃、–C₇H₁₅、–C₈H₁₇或–C₁₂H₂₅。?

所述氯甲酸異丙酯與多聚甲醛的物質量比為1.02：1。?

所述溶劑為二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷或正己烷中的一種。?

所述溶劑和氯甲酸異丙酯的質量比為0.8：1。?

所述催化劑的用量是氯甲酸異丙酯質量的2%～5%。?

有益效果：?

現有技術在制備氯甲基異丙基碳酸酯時，以氯甲基異丙酯和多聚甲醛為原料，其原料安全易得，在制備時采用傳統催化劑，ZnC1₂、SnCl₄、FeCl₃、AICl₃、CuC1₂等Lewis酸。本發明解決了本反應中采用傳統催化劑時催化效率較低、不能使反應進行徹底，致使轉化率偏低的問題。本發明采用新型的催化劑，使反應能夠進行徹底，并且反應條件溫和、催化劑可以重復利用，從而降低了生產成本，使之有利于工業化生產。制備完后，其廢水、廢料、廢氣較少，收率高，工藝清潔，經濟環保。綜上所述，本發明以氯甲酸異丙酯和多聚甲醛反應制備氯甲基異丙基碳酸酯，該合成工藝操作簡單，成本低廉，收率高，純度高，清潔環保，非常適合工業化生產。

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具體實施方式

實施例1?