[發明專利]一種左乙拉西坦制備方法

在審

• 申請號: 201410052324.X
• 申請日: 2014-02-17
• 公開（公告）號: CN103819389A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 張榮立;宋春光;程璇;王洪新
• 申請（專利權）人: 北京博澤德潤醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于：具體包括以下步驟：?

1)(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)的制備，?

2)左乙拉西坦，即(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(I)的制備，?

3)左乙拉西坦的精制。?

2.如權利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于：以(S)-2-氨基丁酰胺為起始原料，制備(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)時，依次加入(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽、碳酸鉀、乙醇。?

3.如權利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于：以(S)-2-氨基丁酰胺為起始原料，制備(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(I)時，依次加入步驟(1)制備的(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)、二氯甲烷、四丁基溴化銨。?

4.如權利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于：具體包括以下步驟：?

步驟1)：(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)的制備：?

向反應器中依次加入(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽、碳酸鉀、乙醇；持久攪拌，過24小時，在快速攪拌中、滴加4-氯丁酰氯，滴畢繼續攪拌30min；?

以薄層TLC檢測控制反應過程，展開劑：乙酸乙酯／丙酮＝3／1，起始物料(s)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽Rf＝0.1，目標生成物料(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺Rf＝0.7，顯色方法：磷鉬酸噴灑，高溫顯色)；充分反應畢時，過濾，濾液45℃減壓濃縮至干；?

向干燥物中加入乙酸乙酯／石油醚(體積比：1∶4)適量，攪拌打漿1～2h，過濾，收固體35℃干燥，過夜，得到白色固體即為(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)；?

步驟2)：左乙拉西坦，即(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(I)的制備：?

向反應器降溫至-5℃，依次加入步驟一制備的(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺(II)、二氯甲烷、四丁基溴化銨，攪拌混勻，保持反應器降溫至-5℃左右，快速攪拌中，分批加入KOH粉末，加畢，升溫至10℃；以薄層TLC檢測控制反應過程，展開劑TLC檢測(展開?劑：乙酸乙酯／丙酮；體積比3∶1，目標物左乙拉西坦Rf＝0.5，起始物料(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺Rf＝0.7)，反應畢，過濾，濾液40℃減壓濃縮，向殘余固體物中加入乙酸乙酯，加熱回流溶解，再降至室溫析晶，過濾，固體45℃鼓風干燥過夜，即得左乙拉西坦粗品；?

步驟3)：左乙拉西坦的精制?

向反應器中加入步驟二所制得的左乙拉西坦粗品、水／丙酮(體積比：1∶25)，加熱回流溶解，過濾，濾液熱溶，攪拌降至室溫析晶，過夜；過濾，固體用丙酮洗滌，低溫干燥過夜；得左乙拉西坦。?

5.如權利要求1所述的一種左乙拉西坦的制備方法，其特征在于：用以下方法控制中間體(S)-N-[1(氨基羰基)丙基]-4-氯丁酰胺：?

TLC法檢測條件：展開劑：乙酸乙酯／丙酮；體積比＝1∶3；顯色方法：磷鉬酸噴灑，高溫顯色；TLC方法檢測基本為單一斑點，且HPLC檢測純度大于95％；?

HPLC檢測條件：色譜柱：Ymc-pack?ODS-AQ色譜柱(4.6′150mm，3μm)、?

緩沖鹽：0.26g磷酸二氫鉀，加水至1000ml，2％氫氧化鉀調pH至5.50?

流動相A：緩沖鹽-乙腈＝19∶1?

流動相B：乙腈?

洗脫梯度：?

流速：0.9ml／min；?

進樣量：10μl?

柱溫：室溫?

檢測波長：205nm。?