[發明專利]一種可高效快速穿透血腦屏障的納米藥物

有效

• 申請號: 201410051997.3
• 申請日: 2014-02-17
• 公開（公告）號: CN104840448B
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: 王永安;楊軍;王飛劍;程鳳;房彤宇;李萬華;駱媛;聶志勇;隋昕
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/04;A61K47/42;A61K31/4425;A61K31/444;A61P39/02;A61P25/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 李英

技術領域

本發明涉及一種能穿透血腦屏障進而將裝載的藥物高效輸運至中樞神經系統并隨后立即快速釋放的納米藥物。該納米藥物中樞靶向性好、載藥量高、釋藥快，可用于治療需緊急給藥的腦部急性疾病及腫瘤，尤其適用于神經性毒劑中毒后中樞神經系統的救治。

背景技術

1血腦屏障的穿透

腦部為維持中樞的動態穩定，除了一些氨基酸、己糖類、神經肽類等通過特殊的載體轉運穿過血腦屏障之外，超過98%的藥物分子不能穿過血腦屏障抵達中樞。

針對該難題，既往的研究多集中在新型藥物分子的設計和結構改構上面，例如增加分子的親脂性基團、減少分子的正電荷基團、減少分子量等，但由于藥物分子內分子電荷、親疏水性、分子空間位阻等一系列固有因素的限制，以及分子結構的細微改變將極大的影響藥物的理化性質和藥效，通過分子自身改構的研究方案仍不能有效的實現藥物中樞給藥，例如救治神經性毒劑中毒的藥物重活化劑，雖然對分子結構進行改造，設計合成了了大量的新型重活化劑，但依然未能實現對中樞中毒酶的有效重活化。

2藥物在中樞的釋放

現有的以中樞神經系統為靶向目標的納米藥物中，多數以治療腦部腫瘤等為治療目標，緩釋型納米結構即可滿足使用要求，即裝載藥物的內核外包裹了一層高分子層等修飾層，內核藥物需要伴隨著外層高分子層的舒展才能與外界環境接觸，從而開始緩慢釋放藥物。

但是以神經性毒劑中毒的解毒為代表的腦部急性疾病的治療則與此不同，其需要迅速起效。因為神經性毒劑中毒后，可迅速與血液及組織中的乙酰膽堿酯酶結合，進而導致乙酰膽堿酯酶喪失對乙酰膽堿的催化水解作用，引發體內乙酰膽堿大量蓄積，由于乙酰膽堿是體內重要的神經遞質，最終會產生以膽堿能系統功能亢進為代表的中毒癥狀表現。中毒者命懸一線，藥物起效快能避免造成多重后遺癥。但是現有的報道中尚沒有提供能穿透血腦屏障后迅速釋藥的納米藥物。

3中樞中毒救治

對于神經性毒劑中毒救治，最重要的措施之一是重活化，即采用藥物干預的方法，使與神經性毒劑結合的乙酰膽堿酯酶重新恢復水解乙酰膽堿的功能。而能夠使中毒酶重新恢復水解乙酰膽堿酯酶的藥物，稱之為重活化劑。

以梭曼為例進行說明，梭曼（Soman，化學名：甲氟膦酸特己酯）是神經性毒劑一種，也是最為難防難治的神經性毒劑。目前臨床普遍應用的酶重活化劑如氯解磷定、雙復磷等，對梭曼中毒酶無良好重活化作用；而以HI-6為代表的雙季胺單肟類重活化劑，盡管對梭曼外周中毒酶有良好重活化作用，但由于其本身分子結構所具有的強親水性、分子帶正電荷等理化性質顯著特點，使其難以穿透血腦屏障（blood-brain barrier,BBB）而進入中樞，因而無法實現對梭曼中樞中毒酶的重活化作用。其結果導致梭曼中毒后，傷員很快出現驚厥、昏迷為代表的嚴重中樞中毒癥狀表現，進而出現難以抑制的遲發性腦損傷。

德國的Franz Worek研究組在該領域進行了相應的研究工作，他們將人血清白蛋白制備成為納米顆粒后，利用靜電吸附作用在顆粒表面掛載HI-6藥物后，模擬體外血腦屏障模型，進行生物學藥效評價。從藥效評價上看，藥物穿透血腦屏障的能力有一定的提升，但是效率低、結構不穩定，依然不能滿足神經性毒劑（例如梭曼）中毒救治的需求（Miriam Dadparvara,Franz Worek等，HI-6human serum albumin nanoparticles-Development and transport over an in vitro blood–brain barrier model，Toxicology Letters206(2011)60–66）。

綜上可知，目前基于分子改構的方法和現有的納米藥物，均未能有效的實現中樞梭曼中毒酶的重活化，目前亟需開發出可以對梭曼中樞中毒酶有重活化作用的有效藥物。

發明內容

為了解決這個問題，我們進行了大量的研究工作，最終開發出了本發明的包被有特定蛋白質的載藥納米硅球，有效地實現了藥物的血腦屏障穿透和中樞迅速釋放，最終提供了新型的納米藥物用于中樞解毒。

首先，本發明在納米材料的選擇上發現無機納米藥物載體納米多孔硅球可以有效的滿足中樞靶向給藥的各項要求。首先納米多孔硅球載體其多孔結構，在保證能大量吸附藥物分子的同時，也保持了與外界直接的藥物釋放通道，而不需要經歷外層修飾層的舒展，就能快速地釋放所裝載的藥物分子。