[發明專利]鹽酸去亞甲基小檗堿在制備治療非酒精性脂肪肝病藥物中的應用

無效

• 申請號: 201410051677.8
• 申請日: 2014-02-17
• 公開（公告）號: CN103735549A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 張玉彬;強曉妍;張鵬成;王印行;王永辰;馬東慎;許露露;張壯偉;陳歡;李睿巖
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P1/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及鹽酸去亞甲基小檗堿在制備治療非酒精性脂肪肝病藥物中的應用。

背景技術

隨著人民生活方式和飲食結構的改變，長期高脂飲食極易導致非酒精性脂肪肝病(Non-Alcoholic?Fatty?Liver?Disease，NAFLD)的發生。目前，全球普通人群中非酒精性脂肪肝病患病率高達20％以上，且有低齡化趨勢。據估計未來全世界范圍內將會有三分之一以上的人患非酒精性脂肪肝病的危險，明顯超過乙型肝炎、丙型肝炎及酒精性肝病的發病率，已成為臨床最常見的肝病。非酒精性脂肪肝病按其病理可分為非酒精單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及相關的肝硬化和肝癌。

目前，有關非酒精性脂肪肝病的發病機制尚不十分清楚。一般認為高脂誘導作為初次打擊，長期攝入高脂食物會使機體通過氧化應激產生過量的活性氧(ROS，Reactive?OxygenSpecies)，活性氧自由基的增加會導致包括蛋白酶在內的重要蛋白質以及DNA的過氧化損傷，導致肝內脂肪酸利用減少、肝細胞合成甘油三酯能力增強，誘發肝臟脂肪聚集。在氧化應激相關的脂質過氧化物及炎性細胞因子的作用下，脂肪變性的肝細胞發生第二次打擊，造成肝臟炎癥、壞死和纖維化。另外，長期高脂飲食引進腸道屏障功能受損，腸源性內毒素與脂多糖進入體內，能顯著增加炎性細胞因子的轉錄與釋放，炎性因子產生炎癥放大效應，刺激星狀細胞向成纖維細胞轉化，導致肝纖維化的發生。

非酒精性脂肪肝病如不及時治療，將會轉變非酒精性肝硬化并發肝癌，嚴重影響著人民的生活與健康。目前臨床上常用的非酒精性脂肪肝病治療藥物有甘草類、水飛薊素類、雙環醇類、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽等藥物。這些藥物均有不同程度的抗氧化、抗炎和保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改善肝臟生物化學指標。這些藥物有的價格昂貴，有的效果不顯著。因此，研發安全有效治療非酒精性脂肪肝病的治療藥物已成為當前肝病藥物治療研究的熱點領域。

近年來人們對小檗堿研究非常活躍，發現小檗堿除抗菌活性外，還具有降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒和抗腫瘤等藥理作用。通過動物和人體臨床試驗，人們發現小檗堿具有治療非酒精性脂肪肝病的藥物治療作用。在研究小檗堿體內代謝過程中，發現小檗堿在體內經肝臟代謝可產生去亞甲基小檗堿。有關去亞甲基小檗堿治療非酒精性脂肪肝病的藥物治療作用研究尚未見報道。本發明專利首次發現去亞甲基小檗堿具有治療非酒精性脂肪肝病的藥物作用。

鹽酸去亞甲基小檗堿，如式(I)所示，又名去亞甲基小檗堿鹽酸鹽或脫亞甲基小檗堿鹽酸鹽。

鹽酸去亞甲基小檗堿(式I)的英文名為Demethyleneberberine?Hydrochloride或Demethyleneberberine?Chloride。本發明專利將它簡稱為DMB。式(I)中的骨架結構為去亞甲基小檗堿，它是鹽酸去亞甲基小檗堿的活性成份。國際純粹與應用化學聯合會(IUPAC)將式(I)中的有機結構部分去亞甲基小檗堿命名9，10-dimethoxy-5,6-dihydroisoquinolino[2，1-b]isoquinolin-7-ium-2,3-diol，其中文名為9，10-二甲氧基-5，6-二氫異喹啉[2，1-b]異喹啉-7-鎓-2，3-二羥基。它的分子式：C19H18N04+，分子量為：324.35。化學文摘號(CAS)為：25459-91-O。去亞甲基小檗堿(DMB)可以與無機酸或有機酸形成多種鹽，如氯化鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、溴化鹽、碘化鹽、枸櫞酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽和琥珀酸鹽等分子形式存在。

去亞甲基小檗堿(DMB)存在于天然藥用植物蕓香科植物黃柏(Cortex?Phellodendri?Chinensis)中，可以通過化學分離純化法加以制備，得到符合藥理學研究要求的高純度產品。有報道認為它在體外對多種革蘭陽性及陰性菌均具有抑菌作用。由于藥用植物中含量較低，價格昂貴，有關去亞甲基小檗堿(DMB)其它相關藥理活性的研究報道很少。

迄今為止，現有技術中沒有關于鹽酸去亞甲基小檗堿或去亞甲基小檗堿(DMB)具有治療非酒精性脂肪肝病藥物作用的記載和報道。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種治療非酒精性脂肪肝病的化合物，特別是提供了如式(I)所示的鹽酸去亞甲基小檗堿(DMB)作為治療非酒精性脂肪肝病的藥物應用。