[發明專利]苯磺酸左旋氨氯地平藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410049430.2
• 申請日: 2014-02-13
• 公開（公告）號: CN104055742B
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: 卜允利;高宇;葉曼
• 申請（專利權）人: 合肥九研醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4422;A61P9/12;A61P9/10
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一、技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，尤其是一種苯磺酸左旋氨氯地平藥物組合物及其制備方法。

二、技術背景

高血壓病是一種以動脈血壓升高為特征可伴有心臟、血管、腦和腎臟等器官功能性或器質性改變的全身性疾病，它是冠心病、腦血管疾病和腎血管疾病的首要促成因素，還可增加人群的心腦血管疾病發生率和總病死率。與高血壓發病有關的因素有：年齡、食鹽量、體重、遺傳、環境與職業等多方面因素，高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一，也是心腦血管疾病的主要危險因素。流行病學研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%，歐美一些發達國家為20%。我國高血壓患病率約為12%，現有高血壓患者數超過1億人，且每年以300萬人的速度增長。

目前，臨床上用于治療高血壓的藥物，可歸納為五大類，即利尿劑、β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑(CCB），血管緊張素抑制劑(ACEI）和血管緊張素二受體阻滯劑(ARB）。（1）利尿劑：有噻嗪類、滲透利尿劑和保鉀利尿劑，各種利尿劑的降壓療效相仿，降壓作用主要通過排納，減少細胞外容量，降低外周血管阻力，適用于輕、中度高血壓，利尿劑的主要不利作用是低血鉀癥和影響血脂、血糖、血尿酸代謝，一般需聯合用藥。（2）β受體阻滯劑，常用的有美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、卡維洛爾、拉貝洛爾。降壓作用可能通過抑制中樞和周圍的RAAS，適用于各種不同嚴重程度高血壓，尤其是心律較快的中、青年患者或合并心絞痛患者，對老年人高血壓療效相對較差。由于其副作用多，臨床上限制了其應用范圍。（3）鈣通道阻滯劑：又稱鈣拮抗劑，主要有硝苯地平、維拉帕米等，根據藥物作用持續時間，鈣通道阻滯劑又可分為短效和長效。除心力衰竭外鈣拮抗劑較少有禁忌證。相對于其它降壓藥的優勢是老年患者有較好的降壓療效，高鈉攝入不影響降壓療效；在嗜酒的患者中也有顯著的降壓作用；可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；長期治療還有抗動脈粥樣硬化作用。主要缺點是開始治療階段有反射性交感活性增強，引起心率增快、面部潮紅、頭痛、下肢水腫，不宜在心力衰竭、竇房結功能低下或心臟傳導阻滯者患者中應用。（4）血管緊張素轉換酶抑制劑：常用的有卡托普利、依那普利、貝那普利、西拉普利。降壓起效緩慢、逐漸增強。（5）血管緊張素二受體抑制劑：常用的有氯沙坦，降壓作用起效緩慢，但持久而穩定。

苯磺酸左旋氨氯地平是由我國自主研究開發的是手性拆分新藥，是首個在全世界上市的光學純二氫吡啶類抗高血壓藥物，2004年被國家列為醫療保險藥物。其作為第三代二氫吡啶類鈣拮抗劑，可用于高血壓和穩定型心絞痛的治療。其臨床療效呈現以下幾個特點：（1）苯磺酸左旋氨氯地平與鈣通道的相互作用機理決定了它和受體結合和解離的速度較緩，為漸進性速率，因此藥理作用平緩、穩定、持久，峰谷值差別不大，不會造成低血壓及停藥后的高血壓反跳。（2）苯磺酸左旋氨氯地平的組織選擇性作用是血管而不是心臟，和其它鈣拮抗劑不同的是，它對心肌傳導和收縮力無影響，不引起交感神經興奮，因此可以安全地用于心衰病人。（3）苯磺酸左旋氨氯地平是一種有效的抗心絞痛藥物，尤其對冠脈痙攣性心絞痛更有效，它對血管有較高的親合力，而且能顯著延長缺血性心肌病患者運動誘發勞力型心絞痛的時間，減少心絞痛發作次數和硝酸甘油的消耗量。臨床上適用于高

血壓（單用或者聯合用藥）、心絞痛（尤其自發性心絞痛、冠心病心絞痛；單獨或與其他藥物合并使用）。作為苯磺酸氨氯地平的左旋對映體，其不但具有苯磺酸氨氯地平的良好且持續降壓作用，同時因為去除了無活性的右旋氨氯地平而減少了其不良反應的發生；且其鈣拮抗活性是消旋氨氯地平的2 倍。

由于苯磺酸氨氯地平對光、高溫敏感，原料不穩定，影響了上市制劑的穩定性和廣大患者的用藥安全性，相對于苯磺酸氨氯地平，苯磺酸左旋氨氯地平對光、高溫更加敏感，更易引起藥物穩定性及用藥安全性的問題，因此，臨床上迫切需要一種穩定、安全、有效、易于存儲的苯磺酸左旋氨氯地平制劑。

專利CN201010134110.9提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平片劑及其制備方法，其片芯中含有硅藻土和微粉硅膠的一種或兩種，還含有其他藥學上可接受的輔料，采用95%的乙醇作為潤濕劑或直接壓片制備成片芯，在片芯表面包制遮光薄膜衣，該制備方法較普通制劑相比提高了藥物制劑的穩定性。

專利CN201010116867.5提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平與氯噻酮復方藥物的制備方法。

專利CN201110177970.5提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平片的制備方法，該方法參考苯磺酸氨氯地平FDA處方，以磷酸氫鈣及其他輔料采用一步制粒機制粒后通過直接壓片制備成片劑，該方法可有效提高藥物的溶出度。