[發(fā)明專利]苯酞化合物的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410049297.0
• 申請(qǐng)日: 2014-02-13
• 公開（公告）號(hào): CN104042606B
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林欣榮;韓鴻志;邱紫文;薛國偉;黃茂軒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國欽生物科技股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/365
• 分類號(hào): A61K31/365;A61K31/192;A61K31/198;A61K31/7024;A61K31/7048;A61K38/06;A61K35/545;A61K35/28;A61K35/51;A61K35/50;A61P25/00;A61P21/04;A61P25/
• 代理公司: 北京匯智英財(cái)專利代理事務(wù)所(普通合伙)11301
• 代理人: 牟長林

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明關(guān)于苯酞化合物（phthalide）的應(yīng)用，尤其關(guān)于使用苯酞化合物于制備促進(jìn)干細(xì)胞分泌端粒酶（telomerase）、神經(jīng)滋養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、干細(xì)胞趨化因子（stromal cell-derived factor-1，SDF1）、干細(xì)胞趨化因子接受體（CXC chemokine receptor4，CXCR4）、及免疫調(diào)節(jié)因子的至少一者的藥物中的應(yīng)用，特別是用于制備治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病及／或延緩其發(fā)病的藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

神經(jīng)元（neuron）亦可稱為神經(jīng)細(xì)胞，是生物體神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能單位之一，可通過化學(xué)信號(hào)及電信號(hào)與其它細(xì)胞進(jìn)行信息傳遞，具有各種不同的形狀和尺寸，直徑為約4微米至約100微米，結(jié)構(gòu)上大致可分為細(xì)胞本體、樹突（dendrite）、及軸突（axon）三部分，其中樹突可將信息帶入細(xì)胞本體，而軸突則可將信息自細(xì)胞本體傳出。

神經(jīng)元依其信息傳遞方向及功能可區(qū)分為三種：感覺神經(jīng)元（sensory neuron）、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（motor neuron）、及連絡(luò)神經(jīng)元（interneuron），其中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是控制生物體活動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞。一般而言，存在腦中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元稱為上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，而存在腦干及脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元稱為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。當(dāng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化造成功能異常時(shí)，可能會(huì)引起肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、重癥肌無力、肌無力、肌肉萎縮、肌營養(yǎng)不良（muscular dystrophy）、多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis）、多發(fā)性系統(tǒng)退化癥(multiple system atrophy)、及／或脊椎性肌肉萎縮癥（spinal muscular dystrophy）等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病。患有上述運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病的患者，其身體會(huì)逐漸出現(xiàn)肌肉無力、萎縮、顫抖、痙攣、僵硬等癥狀，并可能導(dǎo)致發(fā)音困難、吞咽困難、呼吸衰竭等。

目前尚無法確定造成運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病的真正原因，研究指出，可能的病因包括：因超氧陰離子堆積而刺激自體吞噬作用過度表現(xiàn)所造成的神經(jīng)元死亡、自體免疫異常、神經(jīng)元過度興奮（例如，麩胺酸過度累積）、神經(jīng)元過度氧化、以及遺傳等。目前臨床上用于治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病的藥物，包括麩氨酸拮抗劑如銳力得（Riluzole）、抗氧化劑如維他命Ｅ、神經(jīng)滋養(yǎng)因子（neurotrophic factor）、以及免疫調(diào)節(jié)劑（immune modulators）等，然而，前述藥物對(duì)于疾病的治療多無明顯益處，或僅能有限地延長患者生命約3至6個(gè)月。

另外，研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞可分化形成神經(jīng)細(xì)胞，這為神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森氏癥（Parkinson′s disease）、中風(fēng)、腦損傷、及脊髓損傷等帶來了治療希望。舉例言之，研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞可通過靜脈注射（即，靜脈移植）穿透血腦屏障（blood brain barrier），從而減輕老化所引起的神經(jīng)退化，且可修復(fù)并重建受損的腦血管，以維持腦神經(jīng)的正常化與年輕化。此外，研究顯示，干細(xì)胞療法（stem cell therapy）已于多名患有腦萎縮合并阿茲海默癥（Alzheimer′s disease）的患者發(fā)揮顯著療效。然而，前述研究亦顯示，干細(xì)胞治療對(duì)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病并無顯著的療效，或僅能提供相當(dāng)有限的效果，例如：僅能使患有肌萎縮側(cè)索硬化癥的小鼠的壽命延長至約140天（此可參見Garbuzova-Davis et al.,Human umbilical cord blood treatment in a mouse model of ALS:optimization of cell dose,2008）。因此，目前臨床上仍迫切需要一種可治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病及／或延緩其發(fā)病的藥物。

本發(fā)明人研究后發(fā)現(xiàn)，苯酞化合物（phthalide）可促進(jìn)干細(xì)胞分泌端粒酶、神經(jīng)滋養(yǎng)因子、干細(xì)胞趨化因子、干細(xì)胞趨化因子接受體、及／或免疫調(diào)節(jié)因子（如：介白素-6、介白素-8），且合并使用苯酞化合物及干細(xì)胞，可達(dá)到治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化性疾病及／或延緩其發(fā)病的功效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一，在于提供一種使用苯酞化合物（phthalide）于制備用以促進(jìn)干細(xì)胞分泌端粒酶、神經(jīng)滋養(yǎng)因子、干細(xì)胞趨化因子、干細(xì)胞趨化因子接受體、及免疫調(diào)節(jié)因子的至少一者的藥劑中的用途。