[發明專利]一類能夠抑制去勢抵抗性前列腺癌和成骨轉移的格爾德霉素衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201410048892.2
• 申請日: 2014-02-12
• 公開（公告）號: CN103819457A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: 王繼峰;施國偉;林志遠
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬上海市第五人民醫院
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4523;A61P35/00;A61P13/08
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 金重慶

技術領域

本發明涉及有機化合物合成技術領域，具體地說，是一組關于17-（(1-取代肉桂酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格爾德霉素及其應用。

背景技術

前列腺癌(?prostate?cancer，PCa)是發生于男性生殖系統常見的惡性腫瘤之一，已成為全球范圍內男性中第二位最常見的癌癥。雄激素去除治療（androgen?deprivation?therapy,?ADT)?是前列腺癌的常規治療方法，但對腫瘤的控制一般僅能維持在1.5-4年，雄激素去除治療前列腺癌的一個主要障礙是向去勢抵抗性前列腺癌（CRPC，castration-resistant?prostate）的轉變，這成為前列腺癌腫瘤相關性死亡的一個主要原因。CRPC的發病率和死亡率的主要原因在于轉移到骨骼，骨轉移是前列腺癌晚期的主要特征，超過80%的前列腺癌患者會發生骨轉移，成為轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

格爾德霉素（Geldanamycin,?GA）最早在1970年從吸水鏈霉菌（Streptomyces?hygroscopicus）發酵液中分離得到，屬于苯醌安莎霉素。GA及其衍生物具有抗菌、抗原蟲、抗炎、抗腫瘤和抗病毒等生物活性。其抗腫瘤作用是近年來關注的熱點之一。但由于其水溶性較差，肝毒性較強，嚴重影響了其作為新藥進行開發。經檢索，利用在GA分子17-位通過4-氨甲基哌啶連接引入不同的取代基，維持或增加其原有抗腫瘤活性的同時，以降低其肝毒性的專利及文獻還未見報道。

本發明中所涉及的一組17-（(1-取代肉桂酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格爾德霉素能夠抑制去勢抵抗性前列腺癌以及骨轉移，有望成為治療前列腺癌的候選藥物。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一組格爾德霉素衍生物。

本發明的再一的目的是，提供格爾德霉素衍生物在制備抗前列腺癌藥物中的應用。

本發明的另一的目的是，提供抗前列腺癌組合藥物。

?

本發明的第四個目的是，提供組合物藥物在制備抗前列腺癌藥物中的應用。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

一組格爾德霉素衍生物，所述衍生物是一組17-位單取代格爾德霉素衍生物，其結構通式如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

其中：

R為4-羥基、4-甲氧基、3,4-二甲氧基和4-羥基-3-甲氧基。

所述的格爾德霉素衍生物是：?17-((1-((E)-3-(4-羥基肉桂酰基)?哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格爾德霉素（3a）和17-((1-((E)-3-阿魏酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格爾德霉素?(3b)。

為實現上述第二個目的，本發明采取的技術方案是：格爾德霉素衍生物在制備抗前列腺癌或前列腺癌成骨轉移疾病藥物中的應用。

所述的格爾德霉素衍生物是17-((1-((E)-3-阿魏酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格爾德霉素?(3b)。

所述的前列腺癌是指激素非依賴性前列腺癌。

所述的前列腺癌是指激素依賴性前列腺癌。

為實現上述第三個目的，本發明采取的技術方案是：

一種抗前列腺癌藥物組合物，所述藥物組合物含有17-((1-((E)-3-阿魏酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格爾德霉素?(3b)和藥學上可接受的載體。

為實現上述第四個目的，本發明采取的技術方案是：

組合物在制備抗前列腺癌或前列腺癌成骨轉移疾病藥物中的應用。

所述的前列腺癌是指激素非依賴性前列腺癌。

所述的前列腺癌是指激素依賴性前列腺癌。

本發明所述格爾德霉素衍生物的制備可以通過以下通用方法實現。

首先4-氨甲基哌啶在氯仿或二氯甲烷中與格爾德霉素反應，得到中間體2，然后2與取代的苯乙烯酸縮合生成目標產物3（路線1）。

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路線?1.?試劑:?(i)?4-氨甲基哌啶，(ii)?取代的苯乙烯酸?

本發明優點在于：

1、本發明公開了一組17-（(1-取代肉桂酰基哌啶-4-基)甲胺基）-17-去甲氧基格爾德霉素。