[發明專利]吡啶釕(II)配合物作為抗腫瘤藥物的應用

有效

• 申請號: 201410048890.3
• 申請日: 2014-02-12
• 公開（公告）號: CN103860564A
• 公開（公告）日: 2014-06-18
• 發明（設計）人: 孫奮勇;梅文杰;溫傳俊;潘秋輝
• 申請（專利權）人: 同濟大學附屬第十人民醫院
• 主分類號: A61K31/555
• 分類號: A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 沈紅星

技術領域

本發明涉及化學及制藥領域，具體地說，涉及一種吡啶釕(II)配合物作為抗腫瘤藥物的應用。

背景技術

癌癥已逐漸取代心血管等疾病成為威脅人類生命健康的頭號殺手，在世界各國政府藥物開發策略中，研發新型的高效、低毒、高選擇性的抗腫瘤藥物也成為重要的戰略目標。順鉑在抗腫瘤方面取得的巨大成功及后期各種改造鉑類化合物的上市，吸引了大量的研究工作者對過渡金屬配合物抗腫瘤作用機制的研究。由于順鉑類化合物對人體毒副作用較大，包括腎毒性、耳毒性、神經毒性及胃腸道毒性，易造成病人的腎毒、惡心、厭食和神經障礙，易獲得耐藥性且水溶性小等，大量的改構類化合物，尤其是金屬配合物被設計研究。在具有抗腫瘤活性的過渡金屬配合物中，釕和釕的配合物由于其低毒性，易吸收并在體內很快排泄，普遍認為將成為最有前途的抗癌藥物之一。特別是NAMI-A及KP1019進入臨床研究以來，各種基團修飾的釕配合物先后被報道，其中的KP1019于2003-2006年完成了一期臨床實驗，并證明它能通過線粒體途徑誘導細胞凋亡，能抑制一些順鉬不起作用的腫瘤的生長，而且在體內和體外實驗中均無耐藥性，測試臨床病人均未展現出很嚴重的副作用。此后，釕配合物針對不同腫瘤細胞可能的抗腫瘤作用機制、誘導腫瘤細胞凋亡通路、抑制腫瘤細胞轉移及血管生成等都受到了越來越多的關注，并且得到了一系列可喜的結果。

多吡啶釕(II)配合物作為一類經典的八面體釕配合物，研究發現可以以溝槽、插入等多種方式發生契合，對DNA構象產生微擾，在抗腫瘤藥物研究中具有潛在的應用前景。最近研究發現多吡啶釕配合物[Ru(bpy)₂(ptpn)]²⁺可以高選擇性靶向人體端粒G4?DNA，通過π?-π堆積作用穩定其構型從而抑制腫瘤細胞增殖；我們課題組前期研究中發現多吡啶釕(II)配合物可以通過調節Bcl-2家族蛋白的表達激活線粒體凋亡通路，最終誘導腫瘤細胞凋亡，這也得到了Gasser等人的證實；此外，釕多吡啶配合物在細胞成像與抗腫瘤靶向治療探針方面也受到越來越多的關注與重視。然而，針對多吡啶釕(II)配合物的結構優勢進行抗腫瘤藥物設計的研究工作相對欠缺。

中國期刊《高等學校化學學報》，1999年第04期，刊出的論文“Δ-和Λ-[Ru(bpy)_2(HPIP)]^?2+兩種異構體對小牛胸腺DNA不同鍵合速率的CD光譜證明”，表明了上述多吡啶釕(II)配合物與小牛胸腺DNA的相互作用，但是目前關于以下結構式的多吡啶釕(II)配合物在制備抗腫瘤方面的用途還未見報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種吡啶釕(II)配合物的用途。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

吡啶釕(II)配合物的用途，所述的吡啶釕(II)配合物的結構式為式I或式II，

所述的吡啶釕(II)配合物用于制備抗腫瘤的藥物。

作為本發明的一種實施方式，所述的吡啶釕(II)配合物用于制備抑制/治療肝癌、食管癌或乳腺癌的藥物。

作為本發明的一種實施方式，所述的吡啶釕(II)配合物用于制備抑制高轉移人乳腺癌細胞株MDA-MB-231、人肝癌細胞HepG2、人食管癌細胞EC-1或人乳腺癌細胞MCF-7生長的藥物。

作為本發明的一種優選實施方式，所述的吡啶釕(II)配合物的結構式為式I，所述的吡啶釕(II)配合物用于制備抑制/治療乳腺癌的藥物。

作為本發明的一種優選實施方式，所述的吡啶釕(II)配合物的結構式為式II，所述的吡啶釕(II)配合物用于制備抑制/治療乳腺癌或肝癌的藥物。

本發明優點在于：

本發明測試了兩種吡啶釕(II)配合物對高轉移人乳腺癌細胞株(MDA-MB-231)、人肝癌細胞(HepG2)、人食管癌細胞(EC-1)、人乳腺癌細胞(MCF-7)、正常乳腺上皮細胞(HAcat)的生長抑制作用，結果證實化合物I和II對高轉移人乳腺癌細胞株(MDA-MB-231)、人肝癌細胞(HepG2)、人食管癌細胞(EC-1)、人乳腺癌細胞(MCF-7)都有不同程度的抑制作用，尤其是化合物I對高轉移人乳腺癌細胞株(MDA-MB-231)的抑制作用較強，化合物II對高轉移人乳腺癌細胞株(MDA-MB-231)的抑制作用尤其強，對人肝癌細胞(HepG2)的抑制作用也十分明顯，取得了預料不到的技術效果，而化合物I和II對于正常乳腺上皮細胞(HAcat)則毒性較弱，表現出良好的選擇性。