[發明專利]尿素通道蛋白抑制劑的應用

有效

• 申請號: 201410048305.X
• 申請日: 2014-02-12
• 公開（公告）號: CN104825452B
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: 楊寶學;李飛;周虹;雷天落;李敏
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K31/4709
• 分類號: A61K31/4709;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/55;A61K31/4725;A61K31/4985;A61P7/10
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明涉及一種尿素通道蛋白抑制劑優利的應用。

背景技術

1.利尿劑目前應用和研發熱點

利尿藥作用于腎臟，可增加水的排出。臨床上主要用于治療各種原因引的水腫，也可用于治療一些非水腫性疾病，如作為一線藥可單獨使用或與其他藥物配伍使用治療高血壓，降低心腦血管疾病的發生率和病死率。目前常用的利尿藥主要分為三類：高效能利尿藥、中效能利尿藥、低效能利尿藥。高效能利尿藥和中效能利尿藥主要分別通過特異性的抑制髓袢升支Na⁺/K⁺/2Cl^-共同轉運子和遠曲小管Na⁺/Cl^-共同轉運子，抑制NaCl的重吸收，降低腎的尿濃縮功能，排出大量接近于等滲的尿液。但長期使用這些利尿藥可造成電解質紊亂，如低血鉀，低血鈉、低血鎂等。臨床應用的低效能利尿藥主要是一些保鉀利尿藥，通過在集合管和遠曲小管拮抗醛固酮，表現出排鈉保鉀的作用，長期使用可引起高血鉀等不良反應[Mann SJ.The silent epidemic of thiazide-induced hyponatremia,J ClinHypertens,2008,10:477-84]。因此，尋找和開發不引起電解質紊亂的新型利尿藥是利尿藥物開發研究的熱點。尿素通道蛋白（UT）在尿濃縮機制中起非常重要作用，選擇性敲除尿素通道可阻斷腎內尿素循環通路，降低尿濃縮能力，在不影響Na⁺、K⁺、Cl^-排泄的情況下，產生尿素選擇性利尿作用。尿素通道蛋白抑制劑可作為利尿藥，在不明顯影響機體電解質平衡的情況下，減低腎內尿素循環建立的腎內滲透壓差，從而產生利尿作用，適合高血壓等慢性病病人長期使用。因此，以尿素通道蛋白作為藥物靶點研發新型利尿藥將會給高血壓及伴發心腦血管疾病的患者帶來福音。

2.尿濃縮機制和腎內尿素循環過程

正常人每天形成的原尿約有180升，而實際每天排出的終尿量只有1.5升左右。尿素是尿液中含量最豐富的溶質，占尿中溶質總量的40～50%，尿中尿素濃度可高達血漿尿素濃度的100倍以上[Yang B and Bankir L.Renal handling of urea in transgenic mice lacking the urea transporter UT-B,Am J Physiol Renal Physiol,2005,288:F881-F896]。尿素是參與尿濃縮機制的主要溶質，其以腎內尿素循環機制，通過逆流倍增和逆流交換過程，濃度由外髓向內髓組織逐漸增加，和氯化鈉一起形成腎皮質至腎髓質的滲透壓梯度，從而使腎臟能夠有效地濃縮尿液使水和某些溶質有效地被回吸收。腎臟內尿素循環機制具體包括：（1）集合管在加壓素調控下對水的重吸收和對尿素的不通透，導致尿素在集合管內高度濃縮；（2）內髓集合管末端對尿素滲透性的增 加，使高濃度的尿素滲透到內髓的間質組織；（3）髓質尿素通過內髓的直小血管升支不斷的被血液帶向腎臟皮質，又通過直小血管降支和髓袢降支細段特定區段對尿素的通透被重新帶回髓質，從而維持從腎皮質至腎髓質的尿素梯度和滲透壓梯度，此過程在尿濃縮機制中具有非常重要的作用[Sands JM.Renal urea transporters,CurrOpinNephrolHypertens,2004,13:525–532]，除內髓的直小血管升支內皮細胞以微孔方式通透尿素外，上述各部分對尿素的通透性均由尿素通道（urea transporter，UT）介導[Smith CP and Rousselet G.Facilitative Urea transporters,J MembrancBiol,2001,183:1-14]。