[發明專利]一種合成葉酸的環保制備方法

有效

• 申請號: 201410047339.7
• 申請日: 2014-02-11
• 公開（公告）號: CN103755706A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 戚聿新;王全龍;鞠立柱;李新發
• 申請（專利權）人: 新發藥業有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 楊磊

1.一種合成葉酸的環保制備方法，包括步驟如下：

（1）以2,4-二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶為起始原料，在溶劑中、復合催化劑存在下作用，與甘油成環反應，生成2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶；

所述溶劑為1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、四氯化碳、氯苯、2-甲基四氫呋喃或甲氧基環戊烷之一或組合；

所述復合催化劑為無機酸催化劑、路易斯酸催化劑與烴基取代的鹵化銨相轉移催化劑的組合；

（2）向步驟（1）生成的2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶中加入對氨基苯甲?；?L-谷氨酸，在pH值為5-6條件下，進行縮合反應制得葉酸。

2.如權利要求1所述的合成葉酸的環保制備方法，其特征在于步驟（1）中的溶劑與2,5-二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶的質量比為8-15:1。

3.如權利要求1所述的合成葉酸的環保制備方法，其特征在于步驟（1）中所用的復合催化劑中，無機酸催化劑為硫酸、氫溴酸或磷酸與濃度35～37wt%鹽酸的組合；所述路易斯酸催化劑為氯化亞銅、氯化鋅、二水氯化鋅或二水乙酸鋅，路易斯酸與2,4-二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶的物質的量比為1%-10%；相轉移催化劑為四丁基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨或芐基三乙基溴化銨，相轉移催化劑與2,4-二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶的物質的量比為0.2%-8%。

4.如權利要求1或3所述的合成葉酸的環保制備方法，其特征在于步驟（1）中2,4-二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶、甘油、鹽酸的摩爾比為1:（1.0-3.0）:（1.0-2.0）。

5.如權利要求1或3所述的合成葉酸的環保制備方法，其特征在于步驟（1）中2,4-二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶、甘油、鹽酸的摩爾比為1:（1.5-2.5）:（1.2-1.6）。

6.如權利要求1所述的合成葉酸的環保制備方法，其特征在于步驟（1）中2,4-二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶與甘油成環反應的反應溫度為0-100℃，反應時間為3-20小時。

7.如權利要求1所述的合成葉酸的環保制備方法，其特征在于步驟（2）中，pH值調節劑為堿，所述堿選擇氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水中的一種或其組合。

8.如權利要求1所述的合成葉酸的環保制備方法，其特征在于步驟（2）中，2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶（Ⅲ）與對氨基苯甲?；?L-谷氨酸（Ⅳ）摩爾比為1：0.95-1.05。

9.如權利要求1所述的合成葉酸的環保制備方法，其特征在于在步驟（2）完成后繼續對步驟（2）的反應物進行后處理，方法如下：

步驟（2）反應結束，冷卻至20℃，將反應液倒至水中，過濾，濾餅用適量質量濃度50%的乙醇于50-60℃打漿處理20-40分鐘，過濾得葉酸純；所得濾液分層，水層用活性炭脫色后套用，有機層回收溶劑再利用。

10.如權利要求1所述的合成葉酸的環保制備方法，其特征在于步驟如下：

在裝有攪拌、溫度計、氮氣導管、十字接頭的分水器和回流冷凝管的反應器中，按照配比，加入溶劑1,2-二氯乙烷、氯苯或2-甲基四氫呋喃250～280g，再加入90%硫酸14～16g或75%磷酸20～22g、氯化亞銅或二水氯化鋅5～12g，再加入0.4～0.5mol的甘油和0.18～0.2mol的2,4-二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶，氮氣保護下，回流除水反應7-9小時；冷卻至20-25℃，加入烴基取代的鹵化銨相轉移催化劑0.6～1.2g、質量濃度35%的鹽酸31～32g，于20-25℃攪拌回流反應3-4小時，生成2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶；于20-25℃溫度下用15-25wt%氫氧化鈉溶液調節pH值為5-6，加入0.18～0.2mol的對氨基苯甲酰基-L-谷氨酸，升溫至40-45℃攪拌反應3-4小時，反應中保持反應體系pH值為5-6，制得葉酸。反應完畢，冷卻至20-25℃，將反應液倒至水中，過濾，濾餅經50wt%乙醇50-60℃打漿處理20-40分鐘，過濾得葉酸純品。