[發(fā)明專利]（R）?沙丁胺醇鹽酸鹽的不對稱制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410046196.8
• 申請日: 2014-02-10
• 公開（公告）號: CN104829468B
• 公開（公告）日: 2017-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃嘯;王煒;陳軍
• 申請（專利權(quán)）人: 成都先基生化科技有限公司
• 主分類號: C07C215/60
• 分類號: C07C215/60;C07C213/00;B01J31/02
• 代理公司: 四川力久律師事務(wù)所51221
• 代理人: 熊曉果,劉雪蓮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種高效手性硼烷催化劑參與的合成(R)-沙丁胺醇及其鹽酸鹽的不對稱合成新方法。

背景技術(shù)

(R)-沙丁胺醇（(R)-Salbutamol），化學(xué)名為(R)-α-[[(1,1-二甲基乙基)-氨基]甲基-4-羥基-1,3-苯二甲醇，是作為支氣管舒張劑使用的β-2-拮抗劑，具有良好的市場前景。其結(jié)構(gòu)式如下：

目前關(guān)于左旋沙丁胺醇制備的化學(xué)方法及物理方法已有不少實例報道。這些方法可分為兩類：1）先合成沙丁胺醇外消旋體,再用色譜分離法或化學(xué)拆分法獲得手性產(chǎn)物，如專利CN1382685A，CN1927813A，CN1934067A，CN102260179A及文獻(xiàn)中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,37(6),376等；2）利用不對稱催化反應(yīng)直接合成得到左旋沙丁胺醇，如專利CN1413976A，CN1705634A，文獻(xiàn)有機(jī)化學(xué),2003,23(6),542，有機(jī)化學(xué),2006,26(8),1103，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,16(4),222，Tetrahedron?Lett,1994,35(31),5551等。

化學(xué)拆分法過程通常復(fù)雜，往往需要多次結(jié)晶，理論收率只有50%，而實際收率往往在20-40%，另一半的廢料還需經(jīng)過較為復(fù)雜的轉(zhuǎn)化才能重新形成消旋體。不對稱催化只需少量手性催化劑即可得到大量手性產(chǎn)物，是最為科學(xué)和經(jīng)濟(jì)的途徑，既避免使用大量手性拆分劑進(jìn)行對映異構(gòu)體的拆分，又不必像一般不對稱合成那樣需要大量的手性原料。

目前的不對稱催化技術(shù)主要是銠或釕絡(luò)合手性配體的不對稱氫化或氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，鋨絡(luò)合手性配體的不對稱雙羥基化反應(yīng)，以及手性硼烷催化還原反應(yīng)。銠、釕或鋨等貴金屬催化的反應(yīng)往往催化劑非常昂貴，有的需要氫氣高壓反應(yīng)，增加了危險性，而且微量的重金屬殘留很難處理。手性硼烷催化的還原反應(yīng)比較成熟，但是作為手性催化的還原劑通常是硼烷化合物與四氫呋喃/二甲硫醚的絡(luò)合物，即硼烷四氫呋喃絡(luò)合物、硼烷二甲基硫醚。硼烷四氫呋喃絡(luò)合物和硼烷二甲基硫醚都是高度易燃且有毒物質(zhì)，運輸過程中必須采用嚴(yán)格的密封條件，防止與空氣接觸，非常不便。作為氫源的硼烷危險性通常較大，現(xiàn)在尚未見適用于工業(yè)化生產(chǎn)的沙丁胺醇手性還原的合成工藝路線，亟需一種選擇性好、安全性高的沙丁胺醇合成工藝路線。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中化學(xué)拆分產(chǎn)率不佳，不對稱催化重金屬殘留及高壓氫源的風(fēng)險的缺點及不足，提供一種安全、高效、選擇性好的手術(shù)合成工藝。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

一種(R)-沙丁胺醇鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：

（1）在氮氣保護(hù)下，以中間體V為原料，在手性硼烷催化下，以原位生成的硼烷作還原劑還原中間體V，得到R-沙丁胺醇；

（2）將R-沙丁胺醇與鹽酸中和成鹽，得到R-沙丁胺醇鹽酸鹽，式I；

其中1）[B*H]是手性硼烷催化劑。

更具體的來說，本發(fā)明方法可以經(jīng)由以下工藝步驟合成得到中間體原料II，IV，V，直到合成得到(R)-沙丁胺醇鹽酸鹽，合成線路反應(yīng)式表達(dá)如下：

其中1）[B*H]是手性硼烷催化劑。

本發(fā)明以水楊醛（式II）為原料經(jīng)過與中間體III的付克酰基化反應(yīng)獲得中間體IV，然后中間體Ⅳ與叔丁胺反應(yīng)后在酸水解得中間體V，然后在手性硼烷催化下，以原位生成的硼烷作還原劑還原中間體V得到(R)-沙丁胺醇，最后成鹽得到(R)-沙丁胺醇鹽酸鹽I。

上述合成工藝中，條件溫和、工藝簡單、操作方便的方法獲得高純度的(R)-沙丁胺醇鹽酸鹽，大大降低了沙丁胺醇的合成成本，提高了沙丁胺醇的總產(chǎn)能。

由于采用現(xiàn)用現(xiàn)配的方法制備手性硼烷催化劑，大大的減少了合成過程中高活性原料硼烷的危害，也有效的降低了手性合成過程中的生產(chǎn)成本。同時由于產(chǎn)物是R-沙丁胺醇的成鹽產(chǎn)物，反應(yīng)完成后，在成鹽步驟進(jìn)行純化處理，所得到的產(chǎn)物光學(xué)純度高，更加適用于成品制劑。

本發(fā)明所述技術(shù)方案包括如下步驟：

第一步：以水楊醛II與化合物III為原料，發(fā)生付克酰化反應(yīng)制備中間體IV。