[發明專利]一種芳基伯胺釕配合物、制備方法及其用途

有效

• 申請號: 201410046032.5
• 申請日: 2014-02-10
• 公開（公告）號: CN103804427A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 胡茂林;程寶;陳久喜;徐蓓蕾;夏巧夢;王祚輝
• 申請（專利權）人: 溫州大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/28;A61P35/00
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

技術領域

本發明提供了一種過渡金屬配合物，更特別地提供了一種芳基伯胺釕配合物、制備方法及其用途，屬于化學合成藥物領域。

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康的常見病和多發病，腫瘤細胞不受機體控制，在患者體內無限制、無止境地增生，使患者體內的營養物質被大量消耗，并釋放出多種毒素，使人體產生一系列嚴重癥狀，如：引起壞死出血合并感染，破壞組織、器官的結構和功能等。最終患者由于器官功能衰竭而死亡。

近年來，全球癌癥(惡性腫瘤)患者人數逐漸上升。《CA：臨床醫師癌癥雜志》公布了癌癥統計數據：最近幾年，全球惡性腫瘤新發病例數從每年1090萬上升到1270萬，死亡人數從每年670萬上升到760萬。在經濟發達程度不同的國家，腫瘤新發病例的分布差別也較大。

目前，癌癥是世界上死亡率第二高的疾病，嚴重影響了人們的健康。為了治療癌癥，人們研發了多種治療手段和技術，主要有手術治療、化學治療和放射治療等，但更大程度上是以化學治療為主。化學治療是借助化學藥物殺滅癌細胞的活性的一種行之有效的方法。

1969年人們首次報道了順鉑對腫瘤疾病具有良好的抑制作用和臨床治療效果，但鉑配合物存在毒副作用大、水溶性小等諸多缺點，從而在臨床上可引起腎毒性、耳毒性、神經毒性等諸多副作用。因此，科學家對鉑之外的其它金屬配合物進行了大量研究，發現釕有望成為繼鉑之后的高活性、低毒性的金屬之一，能夠在癌癥治療過程中發揮重要作用和產生優異的治療效果。

大量的研究報道證實：釕抗癌配合物具有低毒性，易吸收，副作用小等特征，容易在腫瘤組織部位富集和吸收，能夠快速排泄出體外，不影響人的正常代謝循環。迄今為止，釕配合物已是國際上公認為最具有開發應用前景的抗癌藥物之一。

CN101967164B公開了一種釕(II)配合物及其制備方法和治療抗腫瘤藥物中的應用，所述釕(II)配合物是由釕與聯吡啶、聯咪唑或鄰菲羅啉等配合而成，可用來治療腫瘤疾病。

CN103288881A公開了一種雙核金屬釕配合物，其化學名稱為二-六氟磷酸根化二苯甲醛所-N⁴-甲基-氨基硫脲二甲基異丙基苯合二釕(II)，其具有較強的抗腫瘤活性。

CN103113414A公開了一種芳基釕配合物，其化學名稱為一氯化-氯-噻吩-2-甲醛縮氨基硫脲-甲基異丙基苯合二釕(II)，其對胃癌和鼻咽癌具有顯著的抑制作用。

CN103275077A公開了一種具有組蛋白脫乙酰基酶抑制作用的釕配合物，該化合物具有抗腫瘤活性。

CN102942595A公開了一類拓撲異構酶雙重抑制酶釕配合物，該化合物是與多吡啶而形成的配合物，可用于抑制拓撲異構酶I和II活性，也可進一步作為抗癌藥物。

CN103360428A公開了一種抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B活性的含釕配合物，其具有良好的蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性。

但這些現有技術中的釕配合物，均存在結構復雜、制備繁瑣等缺點，且制備過程中的原料昂貴。因此，對于結構簡單、制備過程簡單且活性良好的新型釕配合物，仍存在迫切的需求，這也正是本發明得以完成的基礎和動力所在。

發明內容

為了克服上述現有技術中釕配合物所存在的諸多缺陷，尋求具有優異抗癌活性的釕配合物、制備方法及其用途，本發明人進行了深入的研究，在付出了大量的創造性勞動后，從而完成了本發明。

具體而言，作為本發明的第一方面，涉及下式(I)所示的釕配合物：

其中，X各自獨立地選自鹵素；

R₁選自H、鹵素、C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基、硝基、氰基C_1-4亞烷基或-C(O)OC_1-4烷基；

R₂各自獨立地選自H、C_1-6烷基、鹵代C_1-6烷基或苯基；

n為0-6的整數。

在該結構式中，Ru和所連苯環上的六個碳形成了一個大π鍵，從而形成絡合結構。

在本發明的所述配合物中，除非另有規定，自始至終，鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為F、Cl、Br或I。