[發(fā)明專利]一種地昔尼爾藥物晶型Ⅰ及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410041867.1
• 申請(qǐng)日: 2014-01-28
• 公開（公告）號(hào): CN103880759A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫柏旺;葛書旺;王秋翠;劉青玲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D239/50
• 分類號(hào): C07D239/50
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32249
• 代理人: 馮慧

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種新型的地昔尼爾的適應(yīng)藥物分析的一種晶型Ⅰ及其制備方法。

背景技術(shù)

地昔尼爾（dicyclanil）又名丙蟲啶，化學(xué)名稱：4,6-二氨基-2-環(huán)丙基氨基嘧啶-5-腈，分子式：C₈H₁₀N₆，地昔尼爾為新型昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑,強(qiáng)調(diào)對(duì)害蟲種群進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)，可選擇性地有效防治害蟲,能保持正常的自然生態(tài)又不會(huì)導(dǎo)致環(huán)境污染。作為新一代獸藥,具有強(qiáng)大的市場(chǎng)需求，由于該藥不易耐受，殘留值低，具有很高的生態(tài)社會(huì)效益,符合當(dāng)今綠色農(nóng)藥的要求和目標(biāo)。結(jié)構(gòu)式如下：

目前，專利WO9910333A1公開了地昔尼爾的八種晶型，分別為A、B、C、D、E、F、G、H晶型。其中A晶型不夠穩(wěn)定，容易轉(zhuǎn)化為其它晶型。G、C晶型分別是由A晶型在水中80℃攪拌16h和40℃攪拌24h，此兩種晶型反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，溫度高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。B晶型由C晶型在25℃下氮?dú)飧稍锏玫健晶型先生成晶種才能用于工業(yè)生產(chǎn)。F晶型是由A晶型加到含有水、聚乙二醇、山梨聚糖、單月桂酸酯溶劑中室溫?cái)嚢璧玫健?/p>

專利AU2010201828A1公開了地昔尼爾的一種新晶型，是由地昔尼爾加入一些表面活性劑和粘度修飾得到。

影響藥物的晶型的因素有很多，比如通過(guò)改變?nèi)軇囟取⒐庹盏鹊玫讲煌木停蚓Ц窠Y(jié)構(gòu)的不同，同一藥物不同晶型其物理性質(zhì)存在明顯差異，因而對(duì)藥物的安全性、有效性會(huì)產(chǎn)生影響。目前，藥物晶型研究已成為熱點(diǎn)研究工作。

藥物的溶劑合物是藥物活性成分與試劑通過(guò)分子間作用力(如氫鍵)而形成的一種新晶型，它可改善藥物活性成分的理化性質(zhì)和生物利用度，具有穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，所以近年來(lái)有關(guān)藥物溶劑合物的研究已成為藥學(xué)領(lǐng)域一大熱點(diǎn)。

因此，尋找溶解度好，生物利用度高，穩(wěn)定，有利于工業(yè)化生產(chǎn)的4,6-二氨基-2-環(huán)丙基氨基嘧啶-5-腈新晶型十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的提供穩(wěn)定性，溶解性好的地昔尼爾藥物晶型，提供一種地昔尼爾藥物晶型I制備方法，為甲醇溶劑合物。本發(fā)明制備的藥物晶型在繼承了原有的地昔尼爾藥物的對(duì)雙翅目昆蟲和蚤有高度殺滅作用,可阻止各種蠅、蚊及蚤的幼蟲發(fā)育成蛹蟲或成蟲等特質(zhì)外，在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上有明顯的改觀。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種地昔尼爾藥物晶型Ⅰ，為地昔尼爾藥物的甲醇溶劑合物，以地昔尼爾作為藥物活性成分，以甲醇和水為溶劑，形成晶體，粉末的XRD圖譜在衍射角2θ為9.4±0.2°、10.98±0.2°、11.58±0.2°、14.63±0.2°、16.46±0.2°、20.8±0.2°、21.14±0.2°、21.93±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.88±0.2°、29.57±0.2°處有特征峰。

晶體的空間群為三斜晶系，其軸長(zhǎng)a=8.9850～9.0250，b=11.359～11.759，c=11.559～11.959，α=109.31～111.31，β=100.10～102.10，γ=107.46～109.46。

粉末的XRD圖譜在衍射角2θ為7.77±0.2°、9.4±0.2°、10.98±0.2°、11.58±0.2°、14.63±0.2°、15.85±0.2°、16.46±0.2°、17.16±0.2°、18.09±0.2°、19.94±0.2°、20.8±0.2°、21.14±0.2°、21.93±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24±0.2°、24.6±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.88±0.2°、29.57±0.2°、30.1±0.2°、31.9±0.2°、41±0.2°處也有特征峰。

紅外圖譜在3420.57±0.2cm^-1,3328.6±0.2cm^-1、3204.85±0.2cm^-1、2184.78±0.2cm^-1、1636.29±0.2cm^-1、1566.05±0.2cm^-1、1465.72±0.2cm^-1、1341.98±0.2cm^-1、786.79±0.2cm^-1處有吸收峰。